Menu

Rak sromu - opracowanie dla lekarzy

Spis tre┼Ťci:

1. Wprowadzenie - nowotwory sromu
2. Epidemiologia raka sromu
    2.1 Dane og├│lne: ┼Üwiat - USA - Polska
    2.2 Czynniki ryzyka
3. Etiopatogeneza
4. Diagnostyka raka sromu
    4.1 Ocena kliniczna
    4.2 Badanie kolposkopowe /vulvoskopia/
    4.3 Badanie cytologiczne kom├│rek pobranych z powierzchni sromu
    4.4 Badanie histologiczne wycink├│w
    4.5 Badania inne
5. Klasyfikacja zaawansowania raka sromu według FIGO
6. Leczenie raka sromu
    6.1 Chirurgia
           6.1.1 Og├│lne zasady post─Öpowania
           6.1.2 Terminologia zabieg├│w chirurgicznych
           6.1.3 Wyb├│r w┼éa┼Ťciwego zakresu leczenia operacyjnego
    6.2 Radioterapia
           6.2.1 Radioterapia pooperacyjna
           6.2.2 Radioterapia przedoperacyjna
    6.3 Chemioterapia
7. Ograniczenia aktualnych metod leczenia raka sromu ÔÇô perspektywy dla immunoterapii

Wprowadzenie ÔÇô nowotwory sromu

Nowotwory sromu wyst─Öpuj─ů rzadko. W 2017 roku zdiagnozowano 539 nowych przypadk├│w i odnotowano 315 zgon├│w z tej przyczyny. Stanowi─ů oko┼éo 5% wszystkich nowotwor├│w narz─ůd├│w p┼éciowych. Tkanki sromu s─ů zr├│┼╝nicowane pod wzgl─Ödem histogenetycznym. W jego budowie spotykamy elementy wywodz─ůce si─Ö z trzech list├│w zarodkowych: ektodermy, entodermy i mezodermy (mezynchymy). Warunkuje to r├│┼╝norodno┼Ť─ç zmian niez┼éo┼Ťliwych i z┼éo┼Ťliwych wyst─Öpuj─ůcych na sromie. Zmiany te mo┼╝emy podzieli─ç na:

I. zmiany imituj─ůce raka sromu:

  • Ki┼éa
  • Ziarnica weneryczna pachwin
  • Ziarniniak pachwinowy
  • Wrz├│d mi─Ökki
  • Zapalenie gruczo┼éu Bartholina
  • Gru┼║lica wrzodziej─ůca
  • Brodawki weneryczne - wywo┼éane wirusem brodawczaka ludzkiego
  • Opryszczka narz─ůd├│w p┼éciowych
  • Brodawki ┼éojotokowe
  • Brodawki przedsionkowe
  • Gruczolaki potowe
  • Gruczolak potowy brodawkuj─ůcy
  • Endometrioza
  • Wyprysk kontaktowy
  • ┼üuszczyca
  • Liszaj p┼éaski (liszaj Wilsona, liszaj czerwony)
  • Mnogie ropnie gruczo┼é├│w apokrynowych
  • Dro┼╝d┼╝yca sromu

II. stany przedrakowe sromu
Do roku 1987 za stany przedrakowe sromu uwa┼╝ano: kraurosis vulvae, leukoplakia, vulvitis atrofica i vulvitis hyperplastica. W 1976 Mi─Ödzynarodowe Towarzystwo do Bada┼ä Chor├│b Sromu (International Society for the study of Vulvar Disease /ISSVD/) zaproponowa┼éo okre┼Ťlenie tych zmian jako dystrofie sromu, wyr├│┼╝niaj─ůc 3 rodzaje dystrofii:
Dystrofi─Ö rozrostow─ů, liszaj twardzinowy oraz dystrofi─Ö mieszan─ů.

Podzia┼é ten nie by┼é w ca┼éo┼Ťci akceptowany - szczeg├│lnie przez dermatolog├│w, kt├│rzy nie uznawali dystrofii rozrostowej, jak te┼╝ dystrofii mieszanej. Ostatecznie w 1987 r. dwa Towarzystwa Mi─Ödzynarodowe: Towarzystwo Patolog├│w Ginekologicznych /International Society of Gynecological Pathologists - ISGYP/ oraz ISSVD zaproponowa┼éy now─ů klasyfikacj─Ö chor├│b sromu wprowadzaj─ůc poj─Öcie VIN (vulvar intraepithelial neoplasma) ┼Ťr├│dnab┼éonkowa neoplazja sromu, oddzielaj─ůc nab┼éonkowe nienowotworowe choroby sromu od zmian przednowotworowych, tj. ┼Ťr├│dnab┼éonkowej neoplazji. Poj─Öcie dystrofia rozrostowa - zast─ůpiono terminem rozrost p┼éaskonab┼éonkowy. Termin dystrofia mieszana, poj─Öciem liszaj twardzinowy z rozrostem p┼éaskonab┼éonkowym.


Tabela 1. Klasyfikacje zmian ┼Ťr├│dnab┼éonkowych sromu (VIN) wg ISSVD/ISGYP
A. Zmiany ┼Ťr├│dnab┼éonkowe dotycz─ůce nab┼éonka wielowarstwowego p┼éaskiego.
1. Dysplazja małego stopniaŚródnabłonkowa neoplazja VIN 1
2. Dysplazja ┼Ťredniego stopnia┼Ür├│dnab┼éonkowa neoplazja VIN 2
3. Dysplazja dużego stopniaŚródnabłonkowa neoplazja VIN 3
4. Rak in situ
(rak nieinwazyjny prosty, erytroplazja Quaeyrata)
Śródnabłonkowa neoplazja VIN 3
B. Zmiany ┼Ťr├│dnab┼éonkowe nie dotycz─ůce nab┼éonka wielowarstwowego p┼éaskiego.
1. Choroba PagetaChoroba Pageta oraz melanoma in situ

Najbardziej aktualny podzia┼é ┼Ťr├│dnab┼éonkowej neolazji sromu zaproponowany zosta┼é w 2005 przez ISSVD. Likwiduje on dotychczasowe poj─Öcie VIN I oraz dzieli ┼Ťr├│dnab┼éonkow─ů neoplazj─Ö sromu wy┼é─ůcznie na dwa typy: VIN - usual type (dawne VIN II i VIN III typu bazaloidalnego lub mieszanego) oraz VIN- simple type (dawne VIN III typu zr├│┼╝nicowanego) stosownie do ich biologii, morfologii i etiopatogenezy.

III. rak pierwotny sromu.
Najwi─Öksze znaczenie kliniczne ma rak p┼éaskonab┼éonkowy (squamous cell carcinoma - SCC), kt├│ry rozpoznawany jest najcz─Ö┼Ťciej. W swej historii naturalnej rak p┼éaskonab┼éonkowy sromu (squamous cell carcinoma - SCC) poprzedzony jest stanami przedrakowymi okre┼Ťlanymi mianem ┼Ťr├│dnab┼éonkowej neoplazji sromu (vulvar intraepithelial neoplasma ÔÇô VIN), kt├│re szczeg├│┼éowo opisano powy┼╝ej.

2. Epidemiologia raka sromu

2.1 Dane ogólne: Świat - USA - Polska

Rak sromu stanowi 2,5 - 5 % wszystkich nowotwor├│w z┼éo┼Ťliwych ┼╝e┼äskich dr├│g rodnych oraz 1% wszystkich nowotwor├│w z┼éo┼Ťliwych u kobiet. Wsp├│┼éczynnik zachorowalno┼Ťci waha si─Ö w granicach 0,1-2,6/100 000 w r├│┼╝nych populacjach i regionach ┼Ťwiata. Przeci─Ötna ┼Ťwiatowa wynosi 1,2.

W USA jest czwartym po wzgl─Ödem cz─Östo┼Ťci ÔÇ×nowotworem ginekologicznymÔÇŁ po raku endometrium, raku jajnika i szyjki macicy. Ka┼╝dego roku w USA rozpoznaje si─Ö 90 000 nowych przypadk├│w zachorowa┼ä na z┼éo┼Ťliwe nowotwory narz─ůdu rodnego w┼Ťr├│d kt├│rych 2500 stanowi─ů raki sromu. Ka┼╝dego roku z powodu raka sromu umiera w USA 800 kobiet.

W Polsce rak sromu zajmuje czwarte miejsce co do cz─Östo┼Ťci zachorowalno┼Ťci na nowotwory z┼éo┼Ťliwe narz─ůdu rodnego: po raku szyjki macicy, jajnika i b┼éony ┼Ťluzowej trzonu macicy. Ka┼╝dego roku w Polsce rozpoznaje si─Ö oko┼éo 350 nowych przypadk├│w tego nowotworu. Rocznie umiera 200 kobiet z powodu raka sromu w Polsce (dane pochodz─ůce z Krajowego Rejestru Nowotwor├│w). Przeci─Ötny wsp├│┼éczynnik zachorowalno┼Ťci (surowy) w naszym kraju wynosi - 1,4/100 000.

Polki stanowi─ů zatem populacj─Ö o ┼Ťrednim ryzyku zachorowania na raka sromu.

2.2 Czynniki ryzyka - /og├│lnie/

Wiek: ┼Ťredni wiek chorych 67,5 lat
Immunosupresja: warunki immunosupresyjne predysponuj─ůce do raka sromu: cukrzyca, ci─ů┼╝a, choroba autoimmunologiczna, przeszczep nerki
Choroby infekcyjne okolicy genitalnej: Chlamydia Trachomatis, Wirus opryszczki, HPV
Warunki socjodemograficzne: ryzyko jest odwrotnie proporcjonalne do poziomu edukacji
Palenie papieros├│w: ryzyko jest 4-krotnie wi─Öksze u palaczek
Liszaj Twardzinowy (lichen sclerosus): zwi─Öksza ryzyko 10-100 krotnie

3. Etiopatogeneza (przyczyny powstawania)

Wsp├│┼écze┼Ťnie wyr├│┼╝niamy dwie g┼é├│wne grupy raka p┼éaskonab┼éonkowego sromu (SCC) r├│┼╝ni─ůce si─Ö zasadniczo: etiologi─ů, modelem epidemiologicznym, patogenez─ů i obrazem morfologiczno-klinicznym:
- Rak sromu zwi─ůzany z infekcj─ů HPV (SCC-HPV linked)
- Rak sromu niezwi─ůzany z infekcj─ů HPV (SCC- none HPV linked).

3.1. Rak sromu zwi─ůzany z infekcj─ů HPV ( SCC-HPV linked)

  • rzadsza posta─ç, wyst─Öpuje w oko┼éo 1/3 przypadk├│w, dotyczy wzgl─Ödnie m┼éodych kobiet.
  • posta─ç raka sromu poprzedzona infekcj─ů dolnego odcinka narz─ůdu p┼éciowego - g┼é├│wnie HPV16, HPV 18.
  • histologicznie posta─ç Bowenoidalna lub basaloidalna
  • czynniki ryzyka obejmuj─ů:
    1. zaka┼╝enie dolnego odcinka narz─ůdu rodnego przenoszone drog─ů p┼éciow─ů (Sexual Transmitted Diseases-STD), a w szczeg├│lno┼Ťci HPV o du┼╝ym potencjale onkogennym (16, 18, 45, 56, 66, 69)
    2. wczesne rozpoczęcie współżycia płciowego i współżycie z wieloma partnerami
    3. nałogowe palenie tytoniu
    4. niski status socjalno-ekonomiczny

Rak sromu zwi─ůzany z infekcj─ů HPV powstaje w wyniku progresji VIN niezr├│┼╝nicowanego - undifferentiated form of VIN (VIN usual type ). Model epidemiologiczny VIN niezr├│┼╝nicowanego obejmuje:
M┼éode kobiety; typ histologiczny populosis bowenoidalis; ma wyra┼║n─ů symptomatologi─Ö; wyst─Öpuje w postaci ostro odgraniczonych grudek i plam wystaj─ůcych nad poziom sk├│ry niezmienionej; brak zwi─Ökszonej ekspresji p 53.
Potencjalna progresja niezr├│┼╝nicowanego VIN do inwazyjnego raka sromu SCC wynosi 3-4 %. Wyra┼║ny wzrost cz─Östo┼Ťci przypadk├│w niezr├│┼╝nicowanego VIN w ostatnich 3 dekadach przyczyni┼é si─Ö do umiarkowanego wzrostu cz─Östo┼Ťci zachorowa┼ä na SCC sromu.

3.2 Rak sromu niezwi─ůzany z infekcj─ů HPV (SCC- none HPV linked)

  • cz─Östsza posta─ç, wyst─Öpuje w oko┼éo 2/3 przypadk├│w, rozwija si─Ö u starszych kobiet g┼é├│wnie na pod┼éo┼╝u VIN zr├│┼╝nicowanego z towarzysz─ůc─ů hyperplazj─ů p┼éaskonab┼éonkow─ů i/lub liszajem twardzinowym.
  • nie jest zwi─ůzana z infekcj─ů HPV. Wykazuje natomiast mutacje p 53 i/lub zwi─Ökszenie ekspresji p 53 oraz ekspresj─Ö genu cytokiny TGF 2-alfa.
  • histologicznie przybiera posta─ç rogowaciej─ůcego raka p┼éaskonab┼éonkowego - model epidemiologiczny zr├│┼╝nicowanego VIN 2 i VIN 3.
  • czynniki ryzyka obejmuj─ů:
    1. przewlek┼ée procesy zapalne w obr─Öbie nab┼éonka i tkanki podnab┼éonkowej sk├│ry i b┼éony ┼Ťluzowej sromu, a szczeg├│lnie rozrostu p┼éaskonab┼éonkowego.
    2. zaburzenia endokrynologiczne (hypoestrogenizm)
    3. p├│┼║ne menarche, tj. powy┼╝ej 17 roku ┼╝ycia i wczesna menopauza tj. poni┼╝ej 45 roku ┼╝ycia.
    4. niski status socjoekonomiczny.
    5. Zmniejszenie st─Ö┼╝enia witaminy A w surowicy krwi.
    6. Stany zwi─ůzane z immunosupresj─ů.

Rak sromu niezwi─ůzany z infekcj─ů HPV powstaje w wyniku progresji VIN zr├│┼╝nicowanego - differentiated form of VIN (VIN typu prostego - VIN simplex type - dawniej VIN II i VIN III). model epidemiologiczny VIN typu prostego Starsze kobiety; typ histologiczny rogowaciej─ůcy, s┼éabo wyra┼╝ona symptomologia; ma posta─ç pojedynczych du┼╝ych ognisk; kom├│rki basalne i parabazalne wykazuj─ů znaczn─ů ekspresj─Ö p 53 i aneuloidi─Ö DNA; cz─Östo towarzyszy liszajowi twardzinowemu oraz hyperplazji p┼éaskonab┼éonkowej. Potencjalna progresja zr├│┼╝nicowanego VIN (VIN-1, VIN-2) do inwazyjnego raka sromu wynosi 10-40 %. Nie jest do ko┼äca poznany udzia┼é egzo- i endogennych karcynogen├│w ( szkodliwe warunki pracy np. ekspozycja na impregnowane olejem odpady u pracownik├│w bran┼╝y odzie┼╝owej).

4. Diagnostyka raka sromu

Post─Öpowanie diagnostyczne obejmuje:
- Ocen─Ö kliniczn─ů,
- Badanie kolposkopowe /vulvoskopia/,
- Badanie cytologiczne kom├│rek pobranych z powierzchni sromu,
- Badanie histologiczne wycink├│w,
- Badania inne (biopsja aspiracyjna ww. chłonnych; PET).

4.1 Ocena kliniczna obejmuje:

4.1.1 makroskopow─ů ocen─Ö zmian na powierzchni sromu przy czym nale┼╝y do minimum ograniczy─ç obserwacj─Ö i leczenie objawowe zmian podejrzanych. Po konsultacji dermatologicznej lub bez skierowa─ç pacjentk─Ö na dalsze post─Öpowanie diagnostyczne (vulvoskopia lub pobranie wycink├│w). Op├│┼║nienie w leczeniu na wskutek winy samych chorych wynosi 58,4% natomiast z winy b┼é─Ödnego post─Öpowania lekarskiego wynosi a┼╝ 14 %.
4.1.2 makroskopow─ů i palpacyjn─ů ocen─Ö w─Öz┼é├│w ch┼éonnych pachwinowych.
4.1.3 ocen─Ö dolegliwo┼Ťci subiektywnych.
4.1.4 wywiad z uwzgl─Ödnieniem czynnik├│w ryzyka.

4.2 Badanie kolposkopowe/vulvoskopia/

Jest trudne ze wzgl─Ödu na grubo┼Ť─ç nab┼éonka sk├│ry oraz cz─Öste wsp├│┼éistnienie z VIN rozrostu p┼éaskonab┼éonkowego w obr─Öbie sromu - utrudnia lub uniemo┼╝liwia ocen─Ö podnab┼éonkowego ┼éo┼╝yska naczyniowego. Badanie pozwala na wykrycie i wyb├│r najbardziej odpowiedniego miejsca pobrania wycinka do badania histopatologicznego (dla wieloogniskowego umiejscowienia zmian na sromie niezwykle wa┼╝ne). Zgodno┼Ť─ç wynik├│w badania vulvoskopowego z histologicznym - 80 do 85 %.

4.3 Badanie cytologiczne kom├│rek pobranych z powierzchni sromu

Technika Krupi┼äskiego (narz─Ödzie Krupi┼äskiego). Zgodno┼Ť─ç wynik├│w badania cytologicznego z histologicznym - oko┼éo 60 %.

4.4 Badanie histologiczne wycink├│w:

- klasyczna patomorfologia
- badania immuno - histochemiczne
W efekcie post─Öpowania diagnostycznego otrzymujemy wynik histopatologiczny. Poza typem histologicznym nowotworu, powinien on okre┼Ťla─ç g┼é─Öboko┼Ť─ç inwazji pod┼Ťcieliska (dla guz├│w o ┼Ťrednicy nie przekraczaj─ůcej 2 cm), gdy┼╝ jest to podstawowe kryterium od kt├│rego zale┼╝y zakres planowanej operacji pierwotnej w leczeniu chirurgicznym raka sromu. Jedyn─ů postaci─ů raka sromu kt├│r─ů mo┼╝na usun─ů─ç miejscowo bez regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych jest posta─ç IA czyli guz mniejszy/r├│wny 2 cm ograniczony do sromu lub krocza z inwazj─ů pod┼Ťcieliska nieprzekraczaj─ůc─ů 1,0 mm.

4.5 Badania inne

Obecnie uwa┼╝a si─Ö ┼╝e post─Öpowanie w leczeniu operacyjnym niezaawansowanego raka sromu mo┼╝e ulec zmianie w kierunku oszcz─Ödzaj─ůcym. Niezb─Ödnym warunkiem do ograniczenia zakresu operacji jest mo┼╝liwo┼Ť─ç okre┼Ťlenia obecno┼Ťci przerzut├│w nowotworowych w w─Öz┼éach ch┼éonnych. W tym celu mo┼╝liwe jest zastosowanie techniki wykrywania i badania w─Öz┼éa wartowniczego. Biopsja aspiracyjna w─Öz┼é├│w ch┼éonnych stosowana w przesz┼éo┼Ťci okaza┼éa si─Ö metod─ů nieprzydatn─ů.

5. Klasyfikacja zaawansowania raka sromu według FIGO

Nowa klasyfikacja zosta┼éa zaproponowana przez FIGO w 2009 roku, jej podstaw─ů jest histologiczne badanie materia┼éu operacyjnego.

Tabela 2. Zestawienie klasyfikacji zaawansowania raka sromu według FIGO oraz UICC
FIGO nowe 2009UICC - TNM
IA - guz mniejszy/r├│wny 2 cm ograniczony do sromu lub krocza z inwazj─ů pod┼Ťcieliska nieprzekraczaj─ůc─ů 1,0 mm, bez przerzut├│w w w─Öz┼éach ch┼éonnychT1AN0M0
IB - guz wi─Ökszy od 2 cm ograniczony do sromu lub krocza lub z inwazj─ů pod┼Ťcieliska przekraczaj─ůc─ů 1,0 mm, bez przerzut├│w w w─Öz┼éach ch┼éonnychT1BN0M0
T2N0M0
II - guz bez wzgl─Ödu na wielko┼Ť─ç, z naciekiem obejmuj─ůcym doln─ů cz─Ö┼Ť─ç cewki moczowej i/lub pochwy czy odbytu [T3], bez przerzut├│w w w─Öz┼éach ch┼éonnychT3N0M0
III - guz bez wzgl─Ödu na wielko┼Ť─ç z lub bez nacieku obejmuj─ůcego doln─ů cz─Ö┼Ť─ç cewki moczowej i/lub pochwy czy odbytu [T1], [T2], [T3], z przerzutami do regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych [N1], [N2]
IIIA pojedynczy przerzut do w─Öz┼éa ch┼éonnego (≥ 5mm) lub
1-2 przerzut(y) do węzłów chłonnych (< 5mm)
IIIBDwa lub wi─Öcej przerzuty do w─Öz┼é├│w ch┼éonnych (≥ 5mm) lub
3 lub więcej przerzut(y) do węzłów chłonnych (< 5mm)
IIICZajęty węzeł z rozsiewem pozaterobkowym
IV - guz naciekaj─ůcy inne miejscowe struktury (2/3 g├│rnej cz─Ö┼Ťci cewki moczowej, 2/3 g├│rnej pochwy, b┼éon─Ö ┼Ťluzowa p─Öcherza, b┼éon─Ö ┼Ťluzow─ů odbytnicy, ko┼Ťci miednicy [T4] i przerzuty odleg┼ée [M]
IVA- T4, ka┼╝de N, M0
- Nieruchomy lub owrzodziały węzeł pachwinowo-udowy
IVB - Ka┼╝dy odleg┼éy przerzut ┼é─ůcznie z przerzutami do w─Öz┼é├│w ch┼éonnych w obr─Öbie miednicyKa┼╝de TxNxM1

6. Leczenie raka sromu

6.1 Chirurgia

6.1.1 Og├│lne zasady post─Öpowania.

Leczenie chirurgiczne jest w dalszym ci─ůgu metod─ů z wyboru w stanach przedrakowych, jak te┼╝ w raku sromu. Zasady post─Öpowania u chorych opracowane przez Basseta w 1912 roku by┼éy podstaw─ů dalszego rozwoju leczenia operacyjnego tego schorzenia.

Obecnie w leczeniu chirurgicznym obowi─ůzuje zasada jednoczesnego usuni─Öcia zmian nowotworowych na sromie oraz regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych wprowadzona przez Tausig'a w 1941 roku i Way'a w 1950 roku, dzi─Öki kt├│rej zwi─Ökszy┼éa si─Ö prze┼╝ywalno┼Ť─ç kobiet z rakiem sromu z 8% do 60%-70%, oraz zmniejszono do 2% uprzednio bardzo wysok─ů ┼Ťmiertelno┼Ť─ç. Radykalizm post─Öpowania chirurgicznego jest obarczony znacz─ůc─ů liczb─ů wczesnych powik┼éa┼ä zwi─ůzanych przede wszystkim z gojeniem rany pooperacyjnej i d┼éug─ů hospitalizacj─ů oraz powik┼éa┼ä p├│┼║nych takich jak obrz─Ök ko┼äczyn dolnych, poczucie okaleczenia, czy zaburzenia psychoseksualne.

W zwi─ůzku z tym, w nowoczesnym leczeniu chirurgicznym raka sromu, powsta┼é kierunek bardziej zachowawczego post─Öpowania. Najwa┼╝niejszym czynnikiem prognostycznym wp┼éywaj─ůcym na 5-letnie prze┼╝ycie chorych z rakiem sromu po leczeniu chirurgicznym jest potwierdzone histologicznie zaj─Öcie regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych przez kom├│rki nowotworowe. Wykazano ┼╝e obecno┼Ť─ç przerzut├│w w w─Öz┼éach ch┼éonnych zmniejsza szans─Ö prze┼╝ycia 5-letniego o oko┼éo 30%. Dlatego niezwykle wa┼╝na w okre┼Ťleniu zakresu operacji u kobiet z rakiem sromu jest ocena ryzyka zaj─Öcia regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych. Zgodnie z wynikami bada┼ä wieloo┼Ťrodkowych do najwa┼╝niejszych czynnik├│w ryzyka zaj─Öcia regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych nale┼╝─ů:
1. dojrza┼éo┼Ť─ç histologiczna nowotworu
2. inwazja naczy┼ä krwiono┼Ťnych i limfatycznych
3. g┼é─Öboko┼Ť─ç nacieku
4. grubo┼Ť─ç guza
5. ┼Ťrednica i lokalizacja guza

Odzwierciedleniem tendencji do ograniczania radykalno┼Ťci leczenia operacyjnego jest ewolucja klasyfikacji zaawansowania raka sromu zaproponowana i wielokrotnie modyfikowana przez Mi─Ödzynarodow─ů Federacj─Ö Ginekologii i Po┼éo┼╝nictwa FIGO na przestrzeni lat 1970 - 1996.

W 1988 roku na zje┼║dzie w Rio de Janeiro ustalono ┼╝e klasyfikacja FIGO b─Ödzie oparta wy┼é─ůcznie na wynikach badania histologicznego materia┼éu operacyjnego.

W 1990 roku wyodr─Öbniono posta─ç guza T1A: guz mniejszy r├│wny 2 cm ograniczony do sromu lub krocza z inwazj─ů pod┼Ťcieliska nieprzekraczaj─ůc─ů 1,0 mm. Jak wykazano na du┼╝ej grupie chorych ryzyko zaj─Öcia regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych przy g┼é─Öboko┼Ťci inwazji do 1 mm jest minimalne. Na tej podstawie wprowadzono stopie┼ä zaawansowania klinicznego IA1 [T1A,N0,M0] uznaj─ůc jednocze┼Ťnie ┼╝e jest to jedyna posta─ç raka sromu kt├│r─ů mo┼╝na usun─ů─ç miejscowo bez resekcji regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych.

Najbardziej aktualna klasyfikacja zaawansowania raka sromu wg FIGO pochodzi z 1996 roku. Przedstawia j─ů Tabela 2 zamieszczona w poprzednim rozdziale.

6.1.2 Terminologia zabieg├│w chirurgicznych

Tendencja ograniczania radykalno┼Ťci chirurgicznej, ale przede wszystkim wyst─Öpowanie du┼╝ych rozbie┼╝no┼Ťci w nazewnictwie wykonywanych operacji by┼éy powodem usystematyzowania nomenklatury zakresu przeprowadzanych zabieg├│w w obr─Öbie sromu i pachwiny. Podstawow─ů zasad─ů nowej nomenklatury zaproponowanej przez ISSVD w 1990 roku jest okre┼Ťlenie rozleg┼éo┼Ťci i g┼é─Öboko┼Ťci usuwanych tkanek w obr─Öbie sromu i pachwin.

Tabela 3. Usuni─Öcie sromu wg ISVD
Rozleg┼éo┼Ť─ç
Cz─Ö┼ŤcioweCa┼ékowite
polega na cz─Ö┼Ťciowym wyci─Öciu sromu (krocza) niezale┼╝nie od g┼é─Öboko┼Ťci wycinanego bloku tkankowego.polega na ca┼ékowitym wyci─Öciu sromu [krocza] niezale┼╝nie od g┼é─Öboko┼Ťci wycinanego bloku tkankowego.
G┼é─Öboko┼Ť─ç
PowierzchowneGłębokie
Polega na wyci─Öciu najbardziej powierzchownej warstwy sk├│ry i tkanki podsk├│rnej.Operacja maj─ůca na celu usuni─Öcie sromu do granicy powierzchownego rozci─Ögna przepony moczowo-p┼éciowej i/lub okostnej ┼éonowej.

Tabela 4. Usuni─Öcie pochwy wg ISVD
Cz─Ö┼ŤcioweCa┼ékowiteRozszerzone
polega na cz─Ö┼Ťciowym wyci─Öciu sromu (krocza) niezale┼╝nie od g┼é─Öboko┼Ťci wycinanego bloku tkankowego.polega na ca┼ékowitym wyci─Öciu sromu (krocza) niezale┼╝nie od g┼é─Öboko┼Ťci wycinanego bloku tkankowego.Polega na usuni─Öciu pochwy razem z przypochwiem niezale┼╝nie od powierzchni wycinanej pochwy.

Tabela 5. Wycięcie węzłów chłonnych pachwinowych i udowych - limfadenectomia pachwinowo-udowa wg ISSVD
PowierzchownaGłęboka
Polega na wyci─Öciu w─Öz┼é├│w ch┼éonnych znajdujacych si─Ö ponad wi─Özad┼éem pachwinowym i powi─Özi─ů szerok─ů i sitow─ů.Dotyczy usuni─Öcia w─Öz┼é├│w ch┼éonnych poni┼╝ej powi─Özi szerokiej i sitowej. Najbardziej proksymalnym usuwanym w─Öz┼éem jest w─Öze┼é ch┼éonny pachwinowy g┼é─Öboki (nazywany w─Öz┼éem Rosenmullera lub Cloquetta).

Usuni─Öcie w─Öz┼é├│w ch┼éonnych pachwinowych mo┼╝e by─ç jednoczasowe (jednoetapowe), dwuczasowe (dwuetapowe), je┼╝eli usuwany jest jednoczasowo srom i w─Öz┼éy pachwinowe, post─Öpowanie to jest jednoetapowym. Post─Öpowanie dwuetapowe - dwuczasowe polega na usuni─Öciu radykalnym sromu w pierwszym etapie i po kilku do kilkunastu dni, w drugim etapie przeprowadza si─Ö resekcj─Ö w─Öz┼é├│w ch┼éonnych pachwinowych. W zale┼╝no┼Ťci od sposobu wyci─Öcia w─Öz┼é├│w ch┼éonnych i sromu wyr├│┼╝niamy nast─Öpuj─ůce techniki:
1. Wyci─Öcie w─Öz┼é├│w w bloku - tzw. operacje blokowe (en bloc). Zabieg polega na usuni─Öciu radykalnym sromu wraz z ca┼éym blokiem tkanek obejmuj─ůcych w─Öz┼éy ch┼éonne pachwinowe.
2. Usuni─Öcie w─Öz┼é├│w ch┼éonnych z odr─Öbnego dost─Öpu chirurgicznego tzw. technika ÔÇ×trzech ci─Ö─çÔÇŁ.

Wytrzewienie (exenteratio).
Operacja wytrzewienia miednicy mniejszej zosta┼éa opisana po raz pierwszy przez Brunschwiga 1948 roku, jako metoda radykalnego leczenia w przypadkach zaawansowanych nowotwor├│w miednicy mniejszej. Jest ona obecnie wykonywana w zaawansowanych postaciach raka sromu, kiedy proces nowotworowy obejmuje odbytnic─Ö, pochw─Ö, cewk─Ö moczow─ů, p─Öcherz moczowy. Wykonywany w raku sromu zabieg jest najbardziej rozleg┼é─ů wersj─ů wytrzewienia ze wzgl─Ödu na poszerzenie operacji o radykalne usuni─Öcie sromu oraz usuniecie w─Öz┼é├│w ch┼éonnych pachwinowych.

Warunkiem wykonania wytrzewienia miedniczego jest brak przerzut├│w odleg┼éych oraz taka lokalizacja guza, kt├│ra pozwala na jego usuni─Öcie z marginesem tkanek niezmienionych. Do tego typy zabiegu kwalifikacja chorych powinna by─ç bardzo starannie przeprowadzona z uwagi na rozleg┼éo┼Ť─ç jak i drastyczno┼Ť─ç operacji.

Na XIV Międzynarodowym Kongresie ESGO (14 th International Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology) który odbył się w 2005 roku w Istambule zaproponowano zasady kwalifikacji chorych do operacji wytrzewienia w raku sromu.

Do tego typu zabiegu mo┼╝na zakwalifikowa─ç chore:
1. W dobrym stanie og├│lnym.
2. Bez przerzutów do węzłów chłonnych okołoaortalnych (ocena laparoskopowa)
3. Bez przerzutów odległych (TK klatki piersiowej i j. brzusznej)
4. Z nowotworem ograniczonym do miednicy mniejszej, bez naciekania jej ┼Ťcian.
5. Wyra┼╝aj─ůce zgod─Ö na zabieg operacyjny

Tabela 6. Odmiany wytrzewienia
PrzednieTylneCałkowite
polega na radykalnym usuni─Öciu sromu wraz z w─Öz┼éami ch┼éonnymi pachwinowymi, p─Öcherza moczowego, pochwy, macicy. Odprowadzenie moczu odbywa si─Ö poprzez wytworzenie po┼é─ůczenia moczowodowo jelitowo sk├│rnego (ureteroileocutaneostomia) z u┼╝yciem p─Ötli jelita cienkiego lub wytworzenie p─Öcherza moczowego z zagiecia prostniczo-esicznego.polega na radykalnym usuni─Öciu sromu wraz z w─Öz┼éami ch┼éonnymi pachwinowymi, resekcji odbytnicy wraz z cz─Ö┼Ťci─ů esicy oraz macicy z przydatkami. Wykonanie kolostomii jest integraln─ů cz─Ö┼Ťci─ů tego sposobu leczenia operacyjnego. W przypadku zaj─Öcia w─Öz┼é├│w ch┼éonnych miedniczych zabieg poszerza si─Ö o usuni─Öcie w─Öz┼é├│w oko┼éoaortalnych.Polega na ca┼ékowitym usuni─Öciu sromu, w─Öz┼é├│w ch┼éonnych, oraz wszystkich narz─ůd├│w miednicy ma┼éej. Moczowody zostaj─ů wszczepione do jelita cienkiego z wytworzeniem ureterostomii jelitowo-sk├│rnej lub jelita grubego. Konieczne jest r├│wnie┼╝ wytworzenie sta┼éej kolostomii.

6.1.3 Wyb├│r w┼éa┼Ťciwego zakresu leczenia operacyjnego

Bardzo istotne w wyborze zakresu leczenia operacyjnego raka sromu jest umiejscowienie zmiany pierwotnej w obr─Öbie sromu. Wed┼éug wielu klinicyst├│w tzw. centralna lokalizacja ogniska pierwotnego raka znacz─ůco pogarsza rokowanie. Aktualna klasyfikacja FIGO nie uwzgl─Ödnia umiejscowienia pierwotnego nowotworu co jest niew─ůtpliwie wad─ů.

Obecnie nie ma standardowej operacji wykonywanej u wszystkich kobiet z rakiem sromu. Ustalenie rodzaju operacji i jej radykalno┼Ťci jest bardzo indywidualne oraz uwarunkowane wieloma niezale┼╝nymi czynnikami prognostycznymi. Poni┼╝ej przedstawiono zbiorcze zestawienie przewidywanego zakresu wyci─Öcia miejscowego raka sromu (Tabela nr 7) oraz zakresu limfadenectomii (Tabela nr 8) w zale┼╝no┼Ťci od typu guza pierwotnego wg FIGO.

Tabela nr 7 - Rodzaj zabiegu chirurgicznego przeprowadzonego w obr─Öbie sromu w zale┼╝no┼Ťci od rodzaju guza
Rodzaj guzaRodzaj zabiegu w obr─Öbie sromu
Powierzchowne, cz─Ö┼Ťciowe lub ca┼ékowite usuni─Öcie sromuG┼é─Öbokie, cz─Ö┼Ťciowe lub ca┼ékowite usuni─Öcie sromuG┼é─Öbokie usuni─Öcie sromu w bloku z w─Öz┼éami pachwinowymi
T1AX
T1BX
T2X
T2 > 4cmX
T3, T4G┼é─Öbokie usuni─Öcie sromu w bloku z w─Öz┼éami pachwinowymi uzupe┼énione w zale┼╝no┼Ťci od lokalizacji guza zabiegiem wyci─Öcia cewki moczowej lub odpowiednim typem wytrzewienia miednicy mniejszej

Tabela nr 8 - Rodzaj i zakres limfadenektomii wykonywanej w raku sromu w zale┼╝no┼Ťci od rodzaju guza
Rodzaj guzaRodzaj i zakres limfadenektomii pachwinowej
JednostronnaObustronna
Technika trzech ci─Ö─ç
Obustronna
w jednym bloku ze sromem
T1A
T1B (guz po┼éo┼╝ony bocznie dalej ni┼╝ 2 cm od linii ┼Ťrodkowej)X
T1B (guz przy┼Ťrodkowy lub centralny - wargi sromowe mniejsze, ┼éechtaczka)X
T2 < 4cmX
T2 > 4cmX
T3, T4X

6.2 Radioterapia

6.2.1 Radioterapia pooperacyjna

W leczeniu raka sromu radioterapia jest stosowana g┼é├│wnie jako leczenie uzupe┼éniaj─ůce po zabiegu operacyjnym. Dotyczy pacjentek u kt├│rych na podstawie wyniku badania histopatologicznego stwierdzono nieradykalne usuni─Öcie guza pierwotnego i/lub obecno┼Ť─ç przerzut├│w w w─Öz┼éach ch┼éonnych pachwinowych, biodrowych lub zas┼éonowych. W sytuacjach zaj─Öcia powierzchownych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych (> trzech) zaleca si─Ö na┼Ťwietlanie obszaru w─Öz┼é├│w ch┼éonnych pachwinowo-udowych dawk─ů 50 Gy na g┼é─Öboko┼Ť─ç 3-6 cm poni┼╝ej powierzchni.

6.2.2 Radioterapia przedoperacyjna

Obserwacje kliniczne wskazuj─ů ┼╝e zastosowanie radioterapii w dawce 45-50 Gy w okresie 5-6 tygodni przed planowanym zabiegiem operacyjnym mo┼╝e doprowadzi─ç do zmniejszenia masy nowotworu i pozwoli─ç na radykalne a zarazem mniej okaleczaj─ůce leczenie chirurgiczne. Takie dzia┼éanie nale┼╝y zatem rozwa┼╝y─ç u chorych w zaawansowanym stadium raka sromu (T3 i T4).

6.3 Chemioterapia

Chemioterapia jest bardzo rzadko stosowana jako samodzielna metoda leczenia. Wykorzystywana bywa głównie jako element radiochemioterapii w pierwotnym leczeniu zaawansowanych postaci raka sromu (w stopniu klinicznym wg FIGO III-IV), a także w leczeniu wznów tej choroby.

Chemioterapia jest stosowana:
1. Jako leczenie neo-adjuwantowe w celu uzyskania mo┼╝liwo┼Ťci resekcji zmian nowotworowych pierwotnie uznanych za nieoperacyjne.
2. Jako element radiochemioterapii w celu pierwotnego leczenia nieoperacyjnego raka sromu.
3. Jako adjuwantowe leczenie pooperacyjne w po┼é─ůczeniu z radioterapi─ů lub bez radioterapii w nieoperacyjnych nawrotach choroby.

Najcz─Ö┼Ťciej akceptuje si─Ö stosowanie trzech cytostatyk├│w: 5-fluorouracylu, cisplatyny oraz mitomycyny C. Powszechnie znane s─ů schematy ┼é─ůcz─ůce podawanie 5-fluorouracylu z cisplatyn─ů, czy te┼╝ 5-fluorouracylu z mitomycyn─ů, a tak┼╝e schemat tr├│jczynnikowy PMB (cisplatyna, methotrexat i bleomycyna).

Coraz cz─Ö┼Ťciej proponuje si─Ö schematy jednoczynnikowe w oparciu o cis platyn─Ö, r├│┼╝ni─ůce si─Ö dawk─ů i cz─Östo┼Ťci─ů podawania. W najnowszym badaniu por├│wnuj─ůcym r├│┼╝ne schematy chemioterapii neoadjuwantowej: bleomycyna, paclitaxel, oraz 5-fluorouracilu ┼é─ůcznie z cisplatin─ů, wskazana na najlepsze wyniki przy zastosowaniu bleomycyny.

7. Ograniczenia aktualnych metod leczenia raka sromu ÔÇô perspektywy dla immunoterapii

Leczenie chirurgiczne jest metod─ů z wyboru. Najwa┼╝niejszym czynnikiem prognostycznym wp┼éywaj─ůcym na 5-letnie i ca┼ékowite prze┼╝ycie pacjent├│w jest stan regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych. W┼Ťr├│d chorych z niezaj─Ötymi w─Öz┼éami pachwinowymi wieloletnie prze┼╝ycia stwierdza si─Ö u 80ÔÇô100% chorych, podczas gdy obecno┼Ť─ç przerzut├│w w─Öz┼éowych obni┼╝a ten odsetek do 25ÔÇô57%.

Obecnie jedyn─ů postaci─ů raka sromu, kt├│r─ů mo┼╝na usun─ů─ç miejscowo bez regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych jest posta─ç IA (guz < 2 cm ograniczony do sromu lub krocza z inwazj─ů pod┼Ťcieliska < 1 mm, N0,M0). W pozosta┼éych przypadkach podstawowym zabiegiem jest: usuni─Öcie zmiany na sromie oraz jednostronna lub obustronna limfadenektomia pachwinowa.

Rozleg┼ée i okaleczaj─ůce zabiegi przeprowadza si─Ö zatem nie tylko w zaawansowanych stadiach choroby, ale r├│wnie┼╝ we wczesnych jej postaciach, do kt├│rych zalicza si─Ö guzy T1B, T2 bez klinicznie podejrzanych, regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych. W grupie tych chorych rzeczywista cz─Östo┼Ť─ç wyst─Öpowania przerzut├│w w w─Öz┼éach ch┼éonnych wynosi do 20%.

Obowi─ůzuj─ůcy ÔÇ×standard leczeniaÔÇŁ jest zatem bardzo niedoskona┼éy: zbyt rozleg┼éy dla wczesnych rak├│w sromu (T1B,T2) i niewystarczaj─ůcy dla zaawansowanych (T3, T4), gdzie dodatkowo brak skutecznego leczenia uzupe┼éniaj─ůcego. Obecnie trwaj─ů prace badawcze w kierunku oceny mo┼╝liwo┼Ťci oszcz─Ödzaj─ůcego leczenia chirurgicznego wczesnych postaci nowotworu. Niezb─Ödnym warunkiem do ograniczenia zakresu operacji jest mo┼╝liwo┼Ť─ç wiarygodnego okre┼Ťlenia ryzyka zaj─Öcia regionalnych w─Öz┼é├│w ch┼éonnych. Maj─ů w tym pom├│c wyniki bada┼ä nad w─Öz┼éem wartowniczym oraz poszukiwania nowych przedoperacyjnych czynnik├│w prognostycznych. Brak jest natomiast prac badawczych nad zupe┼énie nowymi metodami terapeutycznymi, kt├│re mog┼éyby poprawi─ç bardzo z┼ée wyniki leczenia zaawansowanych postaci raka sromu. W ostatnim okresie szczeg├│lnego znaczenia w onkologii nabiera immunoterapia.

Wykrywane s─ů nowe antygeny i doskonalsze sposoby immunoterapii. Antygenami kandyduj─ůcymi do wykorzystania w nowych terapiach wydaj─ů si─Ö by─ç antygeny rakowoÔÇôj─ůdrowe C/TA (cancer testis antigens). Za wyj─ůtkiem j─ůder nie wyst─Öpuj─ů w zdrowych tkankach ludzkich. Nieobecno┼Ť─ç antygen├│w rakowo j─ůdrowych C/TA poza tkankami nowotworowymi oraz ich wybitna zdolno┼Ť─ç do indukowania odpowiedzi immunologicznej (kom├│rkowej i humoralnej) czyni je szczeg├│lnie atrakcyjnymi celami dla immunoterapii zw┼éaszcza u kobiet.

Analiza ekspresji antygen├│w rakowo j─ůdrowych C/T A mog┼éoby u┼éatwi─ç identyfikacj─Ö przerzut├│w kom├│rek raka do w─Öz┼éa wartowniczego oraz pos┼éu┼╝y─ç w przysz┼éo┼Ťci do opracowania i produkcji ewentualnej szczepionki przeciw kom├│rkom macierzystym nowotworu.


Opracowanie:
dr med. Jacek Sznurkowski, specjalista ginekologii onkologicznej


Bibliografia:

  1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zato┼äski W. Nowotwory z┼éo┼Ťliwe w Polsce w roku 2000.Centrum Onkologii ÔÇôInstytut. Warszawa 2003.
  2. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zato┼äski W. Nowotwory z┼éo┼Ťliwe w Polsce w roku 2002.Centrum Onkologii ÔÇôInstytut. Warszawa 2005.
  3. Emerich J., Sznurkowski J. Leczenie chirurgiczne raka sromu. Ginekologia Onkologiczna pod redakcj─ů Janiny Markowskiej Tom 1 Wydanie 2 rozszerzone. Wyd. Med. Urban & Partner 2006.
  4. Gurchot C. The trophoblast theory of cancer (John Beard,1857-1924) revised. Oncology 1975;31:310-333.
  5. Acevado H.F, Tong J. Y., Hartsock R. J. Human chorionicgonadotropin-Beta subunit gene expressioin in cultured human fetal and cancer cells of different types of origins. Cancer 1995;76:1467-1475.
  6. Louhimo J. Altthan H., Stenman U.H., Haglund C. Serum HCGBeta ad CA 72-4 are stronger prognostic factors than CEA, CA 19-9 and CA 242 in panreatic cancer. Oncology 2004;66:126-131.
  7. Scanlan M.J., Simpson A. J., Old L. J. The cancer testis genes: review, standardisation and commentary. Cancer Immun 2004;4:1,1.
  8. Old L. J. Cancer/testis (CT) antigens- a new link between gametogenesis and cancer. Cancer Immun. 2001;1,1.
  9. Simpson A.J.G., Caballero O.L., Jungbluth A., Chen Y.T., Old L.J. Caner /testis antigens, gametogenesis and cancer. Cancer 2005;5:615-625.
  10. Jungbluth A.A. et al. Monoclonal antibody MA454 reveals a heterogenous expressionpatern of MAGE-1 antigen in formalin-fixed parafin embedded lung tumors. Br. J. Cancer 2000;83:493-497.
  11. Belalati F., Napoletano C., Tarquini E., Palaia I., Landi R., Manci N., et al. Cancer testis antigenexpression in primary and recurrent vulvar cancer: Association with prognostic factors. Eur J Cancer 2007, doi:10.1016/j.ejca.2007.08.031 Article in press.
  12. Laduron S., Deplus R., Zhou S, et al. MAGE-A1 interacts with adaptor SKIP and the deacetylase HDAC1 to repress transcription.
  13. Park JH., Kong GH, LeeSW. HMAGE-A1 overexpression reduces TNF-alphacytotoxity in ME-180 cells. Mol Cells 2002;14:122-9.
  14. Duan Z., Duan Y., Lamendola DE, et al. Overexpression of MAGE/GAGE genes in pacltaxel/doxorubicin-resistant human cancer cell lines. Clin Cancer Res 2003;9:2778-85.
  15. Yakirevich E, Sabo E, Lavie O, Mazareb S, Spangoli GC, Resnick MB. Expression of the MAGE-A4 and NY-ESO-1 cancer testis antigens in serous ovarian neoplasms. Clin Cancer Res 2003;9:6453-60.
  16. Bolli M, Kocher T, Adamina M, et al. Tissue microarray evaluation of Melanoma antigen E (MAGE) tumor associated antigen expression: potential indications for specific immunotherapy and prognostic relevance in squamous cell lung carcinoma. Ann Surg 2002;236:785-93.
  17. Napoletano C, Bellati F, Tarquini E, et al. MAGE-A and NY-ESO-1 expression in cervical cancer: effect of neoadjuvant chemotherapy and correlation to prognosis. Am J. Obstet Gynecol 2007 [in press].
  18. Van der Bruggen P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science 1991;254:1643-1647.
  19. Korangy F, Ormandy LA, Bleck JS, et al. Spontaneus tumor ÔÇôspecific humoral and cellular immmune responses to NY-ESO-1 in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10:4332-41.
  20. Naito Y, Saito K, Shiiba K, et al: CD8+ T cells infiltrated within cancer cell nests as a prognostic factor in human colorectal cancer. Cancer Res 1998;58: 3491-3494.
  21. Schumacher K, Haensch W, Roefzaad C, et al: Prognostic significance of activated CD8(+) T cell infiltrations within esophageal carcinomas. Cancer Res 2001;61: 3932-3936.
  22. Nakano O, Sato M, Naito Y, et al: Proliferative activity of intratumoral CD8+ T-lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic demonstration of antitumor immunity. Cancer Res 2001;61: 5132-5136.
  23. Sznurkowski JJ, Emerich J. Characteristic features of recurrences of squamous cell carcinoma of the vulva. Ginekol Pol. 2010 Jan;81(1):12-9.
  24. Sznurkowski JJ, Wydra D, Emerich J. Ograniczenia aktualnych metod leczenia raka sromu : perspektywy dla immunoterapii. Curr. Gynecol. Oncol.2010; vol. 8, nr 3, s. 180-187.
  25. Sznurkowski JJ, Emerich J. Post─Öpowanie w stanach przedrakowych sromu: epidemiologia, etiopatogeneza, diagnostyka i leczenie. Curr. Gynecol. Oncol.2009; vol. 7, nr 3, s. 184-191.
  26. Sznurkowski JJ, Zawrocki A, Emerich J. Rak vul'vy : sovremennye podhody k le─Źeniu. Nowe trendy w leczeniu raka sromu. Medicinskie aspekty zdorov'a ┼żensiny2011, nr 5, s. 65-8.
  27. Sznurkowski JJ, Emerich J. Teoria immunoedycji: sieci immunosupresyjne w mikro┼Ťrodowisku nowotwor├│w. Nowe cele dla immunoterapii. Curr. Gynecol. Oncol. 2009; vol. 7, nr 4, s. 282-287.
» powr├│t na pocz─ůtek strony

Obserwuj Onkonet na Facebooku

Preparat Nutridrink do leczenia ┼╝ywieniowego firmy Nutricia

preparat do leczenia ┼╝ywieniowego Nutridrink firmy Nutricia