Rak jajnika – objawy, diagnostyka, leczenie

Aktualizacja w 2021 roku

Epidemiologia raka jajnika

Rak jajnika to drugi, po raku trzonu macicy, najczęstszy nowotwór żeńskich narządów rodnych. W 2020 roku stwierdzono 4669 nowych zachorowań (5 miejsce pod względem częstości zachorowań na nowotwory u kobiet).

Około 70% tych nowotworów wykrywana jest w zaawansowanym stadium (FIGO III i IV). W roku 2020 zarejestrowano 3131 zgony z powodu raka jajnika co umiejscawia go na 4 miejscu po nowotworze płuc, piersi i jelita grubego. Zachorowalność na raka jajnika obserwowana jest głównie u kobiet w wieku 55 - 70 lat.

Czynniki ryzyka raka jajnika

Do najbardziej znanych czynników ryzyka zachorowania na raka jajnika należy nosicielstwo mutacji genów BRCA1 i BRCA 2. Około 10% - 15% wszystkich nowotworów jajnika ma podłoże genetyczne związane z tymi mutacjami.

Inną przyczyną raka jajnika związaną z mutacją genów MMR (mismatch repair) jest Zespół Lyncha (rodzinne występowanie niepolipowatego raka jelita grubego, który może współistnieć z innymi nowotworami, jak rak jajnika, rak endometrium, nowotwory układu moczowego), który odpowiedzialny jest za ok 10% tych nowotworów.

Do jeszcze innych przyczyn rozwoju raka jajnika należą:

• zaburzenia hormonalne lub leczenie lekami hormonalnymi
• wczesny wiek menarche (pierwszej miesiączki) i późna menopauza
• bezdzietność
• pierwszy poród po 35 r.ż
• długotrwałe leczenie hormonalne związane z próbami zapłodnienia pozaustrojowego
• długotrwałe (więcej niż 10 lat) stosowanie estrogenowej terapii zastępczej

Profilaktyka raka jajnika

Nie prowadzi się systemowych badań populacyjnych w kierunku wczesnego wykrywania raka jajnika. U chorych z obciążeniem dziedzicznym raka piersi i raka jajnika (potwierdzone obecnością mutacji genu BRCA1/2) zaleca się częstsze kontrolne badania lekarskie i obrazowe, zaś po 35 roku życia profilaktyczne wycięcie jajników z przydatkami.

Objawy raka jajnika

Objawy raka jajnika są niecharakterystyczne i występują dopiero w zaawansowanym stadium choroby. Należą do nich m.in. powiększenie obwodu brzucha związane z wodobrzuszem, wzdęcia i zaparcia związane z uciskiem i naciekami guza nowotworowego, zastój moczu lub bolesne parcie na mocz spowodowane uciskiem/naciekiem moczowodu lub pęcherza moczowego.

Diagnostyka raka jajnika

W przypadku podejrzenia występowania raka jajnika należy wykonać badania:

• badanie ginekologiczne w połączeniu z badaniem USG jamy brzusznej oraz USG przezpochwowym (USG-TV – transvaginal),
• badanie markerów nowotworowych CA125, HE4, test ROMA (opis poniżej),
• tomografię komputerową (TK) jamy brzusznej i miednicy,
• pobranie wycinka z tkanki nowotworowej do badania histopatologicznego (laparoskopowo lub z otwarciem jamy brzusznej).

Badania mają na celu określenie stopnia zaawansowania choroby (guz ograniczony do jajnika, guz naciekający otrzewną lub przyległe narządy, przerzuty do otrzewnej i sieci większej, wysięk nowotworowy spowodowany rozsiewem nowotworu do otrzewnej i do jamy opłucnowej przez ciągłość od strony jamy brzusznej, powiększenie węzłów chłonnych).

Zabieg diagnostyczny pobrania wycinka ma na celu uzyskanie materiału do oceny histopatologicznej typu nowotworu i oceny rozległości choroby w obrębie jamy otrzewnej. W tym celu należy pobrać tkankę z guza, z sieci większej oraz z otrzewnej w różnym umiejscowieniu. Pobierany jest także płyn z otrzewnej dla oceny obecności w nim komórek nowotworowych.

Klasyfikacja i ocena stopnia zaawansowania raka jajnika

Klasyfikacja histopatologiczna raka jajnika

95% nowotworów jajnika wywodzi się z nabłonka pokrywającego ten narząd. Raki jajnika stanowią zróżnicowaną pod względem molekularnym grupę nowotworów, co jest podstawą ich podziału na 2 typy:

• Typ I – rak jajnika o niskiej złośliwości (low-grade) stanowi 25% nowotworów tego narządu. Typ ten stanowią dojrzałe raki surowicze i endometrioidalne, raki śluzowe i raki jasnokomórkowe. Wywodzą się z nabłonka jajnika. Zmiany, z których rozwijają się te nowotwory noszą nazwę guzów granicznycyh (borderline tumours). Prekursorem raków Typu I może być endometrioza. Raki jajnika Typu I wykazują obecność mutacji BRAF i KRAS w ok. 65% przypadków. Obecne są także mutacje innych genów (HER2, PIK3CA, PTEN). Raki jajnika Typu I charakteryzują się dobrym rokowaniem i wolnym wzrostem. 5-letnie przeżycie obserwuje się u ok 55% chorych.
• Typ II – rak jajnika o niskim stopniu dojrzałości i wysokim stopniu złośliwości (high-grade) – stanowi 75% nowotworów tego narządu. Wywodzą się najprawdopodobniej z dystalnego lub strzępkowego odcinka jajowodu. Często obserwowane są mutacje w genie p53 (ok 90%) i w genie BRCA. Raki jajnika Typu II są zazwyczaj wykrywane późno, w zaawansowanym stanie choroby, z obecnością przerzutów. Przeżycie 5-letnie nie przekracza 30%.

Ocena stopnia zaawansowania wg FIGO (Federation of Gynaecology and Obstetrics), wersja 2014

Leczenie raka jajnika

Leczenie chirurgiczne jajnika

Zabieg operacyjny polega na całkowitym wycięciu macicy z przydatkami (jajniki i jajowody) oraz wycięciu węzłów chłonnych miednicznych i paraaortalnych do wysokości lewej żyły nerkowej.

Należy dążyć do uzyskania całkowitej makroskopowo cytoredukcji tkanki nowotworowej, bez pozostawienia widocznych ognisk nowotworu (zabieg R-0). Ten typ zabiegu jest najbardziej korzystny dla chorych i charakteryzuje się najlepszymi wynikami leczenia.

Jeśli nie możliwe jest wykonanie zabiegu radykalnego R-0, należy dążyć do wykonania zabiegu optymalnego, w którym pozostawione masy nowotworu nie są większe niż 0,5-1,0 cm (zabieg R-1).

Zabiegi z pozostawieniem większej masy tkanki nowotworowej (zabiegi R-2) są zabiegami paliatywnymi.

Zabiegi całkowitej makroskopowo cytoredukcji (R-0) wymagają niejednokrotnie rozległych resekcji narządowych takich jak m.in. wycięcie otrzewnej (peritonektomia), resekcja części jelita grubego i jelita cienkiego, wycięcie sieci większej, wycięcie śledziony, wycięcie torebki wątroby itp. Często rozległe zabiegi cytoredukcyjne związane są z wystąpieniem poważnych powikłań pooperacyjnych (krwawienie, nieszczelność zespoleń).

Z tego powodu rozległe zabiegi operacyjne w zaawansowanym regionalnie raku jajnika powinny być wykonywane w ośrodkach mających duże doświadczenie operacyjne i współpracujące ze specjalistami z dziedziny chirurgii ogólnej lub/i onkologicznej. Nie powinny być one wykonywane przez osoby nie mające dużego doświadczenia chirurgicznego.

Definicja cytoredukcji

Ze względu na od początku chorobę wielonarządową rak jajnika wymaga leczenia skojarzonego z chemioterapią. Sam zabieg operacyjny nie stanowi samodzielnego sposobu leczenia tego nowotworu. Z kolei nawet w zaawansowanym raku jajnika wykonanie częściowej cytoredukcji przed chemioterapią systemową pozwala na uzyskanie lepszych wyników leczenia.

Istotną sprawą jest określenie nieoperacyjności zmian nowotworowych. Należą tu przede wszystkim nacieki nowotworowe wnęki wątroby (nie mylić z naciekami nowotworowymi więzadła obłego wątroby), naciek korzenia krezki jelita cienkiego „ściągający” pętle jelit, rozległe przerzuty do otrzewnej krezki jelita cienkiego i grubego (w tym prosówka nowotworowa) oraz masywne naciekanie otrzewnej przeponowej z naciekaniem mięśni przepony.

Dla oceny operacyjności w ocenie laparoskopowej stosuje się różne skale zaawansowania nowotworu jak np. skala Fagotti. Każdy stwierdzony naciek w tej klasyfikacji oceniany jest na 2 punkty. Zaawansowanie ocenione na ≥ 8 pkt świadczy o braku możliwości wykonania zabiegu cytoredukcyjnego.

Bardziej wiarygodną klasyfikacją oceny zaawansowania raka jajnika jest klasyfikacja Sugerbaker’a (PCI – Peritoneal Cancer Index). W klasyfikacji tej określono 13 obszarów, w których oceniane jest zaawansowanie nowotworu w punktacji od 1 do 3. Zaawansowanie powyżej 20 pkt świadczy o nieoperacyjności raka jajnika. Klasyfikacja ta ma zastosowanie także u chorych kwalifikowanych do zabiegów cytoredukcyjnych z dootrzewnową chemioterapią perfuzyjną w hipertermii (HIPEC).

Ryc.1. Klasyfikacja zaawansowania Przerzutów do Otrzewnej (PdO) wg Sugerbaker’a (PCI – Peritoneal Cancer Index)

Chemioterapia raka jajnika

Chemioterapia jest integralną częścią leczenia raka jajnika. Wyjątkiem mogą być chore z zaawansowaniem nowotworu w stopniu IA lub IB wg klasyfikacji FIGO , z ograniczonym stopniem złośliwości G1 i G2.

U chorych z wyższym stopniem zaawansowania wg klasyfikacji FIGO po chirurgicznym zabiegu cytoredukcyjnym stosuje się 3-6 cykli chemioterapii opartej o pochodne platyny (karboplatyna lub cisplatyna) z paklitakselem. U chorych w stopniu IIB – IV standardowo stosuje się 6 cykli chemioterapii.

Po 4 miesiącach od zakończeniu chemioterapii I-go rzutu należy wykonać badania oceniające skuteczność leczenia. Ocena ta jest możliwa u chorych, u których pozostawiono resztkową tkankę nowotworową (cytoredukcja optymalna) i u których przed chemioterapią wykonano ocenę radiologiczną zaawansowania nowotworu, do której można porównać badanie kontrolne.

U chorych, u których niemożliwe było wykonanie pierwotnie zabiegu resekcyjnego R-0 lub R-1 stosuje się chemioterapię jak powyżej z ewentualnym dodaniem bewacizumabu (lek hamujący tworzenie się nowych naczyń krwionośnych w obrębie guza nowotworowego). Kontrolne badania obrazowe w połączeniu z oceną poziomu markerów nowotworowych (CA125) pozwalają na ocenę skuteczności leczenia.

Podstawowym schematem leczenia systemowego (chemioterapii) raka jajnika w I-szym rzucie jest zastosowanie pochodnych platyny (cisplatyna, karboplatyna) z paklitakselem. U chorych ze wznową nowotworu wybór schematu chemioterapii zależy od efektu pierwszego leczenia pochodnymi platyny.

W zależności od oceny platynowrażliwości w przypadku wznowy procesu nowotworowego stosuje się leczenie oparte o pochodne platyny (u chorych z nowotworem platynowrażliwym) lub z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych, nie stosowanych we wcześniejszych schematach leczenia (pegylowana liposomalna doksorubicyna, gemcytabina, topotekan).

U chorych platynowrażliwych ze wznową raka jajnika ze stwierdzoną mutacją w genie BRCA1/2 i po uzyskaniu remisji po leczeniu systemowym opartym o schemat zawierający pochodne platyny stosuje się olaparyb. Więcej informacji na ten temat w doniesieniu „Nowa nadzieja dla pacjentek z dziedzicznym rakiem jajnika”

Kryteria RECIST 1.1. odpowiedzi chemioterapię:

CR – Complete Response – Odpowiedź Całkowita: Całkowite zniknięcie zmian nowotworowych. Zmniejszenie wielkości wszystkich węzłów chłonnych < 10 mm w osi krótkiej z równoczesną normalizacją biochemiczną (poziom markerów nowotworowych w normie)
PR – Partial Response – Odpowiedź Częściowa: zmniejszenie zmian nowotworowych o 30% wymiaru guza lub sumy największych wymiarów guzów
SD – Stable Disease – Stabilizacja Choroby: zmniejszenie zmian nowotworowych o mniej niż 30% wymiaru guza lub sumy największych wymiarów guzów lub zwiększenie wymiarów guza lub sumy wymiarów guzów o < 20%
PD – Progressive Disease – Progresja Choroby: zwiększenie o przynajmniej 20% wymiarów guza lub największych wymiarów guzów i/lub pojawienie się nowych zmian nowotworowych.

Dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii (HIPEC) w leczeniu raka jajnika

Dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii (HIPEC – Hyperthermic IntraPwritoneal Chemotherapy) jest stosowana w leczeniu przerzutów do otrzewnej jako uzupełnienie zabiegu całkowitej cytoredukcji. Procedura HIPEC polega na zastosowaniu leków przdciwnowotworowych (cisplatyna 75-100 mg/m2 lub paclitaxel 175 mg/m2) rozpuszczonych w roztworze soli fizjologicznej w ilości 2L/m2 podanych do jamy otrzewnej po uzyskaniu temperatury płynu perfuzyjnego 420C (opis procedury na stronie www.hipec.pl).

W leczeniu wykorzystywany jest synergizm leków przeciwnowotworowych (cisplatyna) z uszkadzającym komórki nowotworowe działaniem temperatury po uzyskaniu temp. 390C. Czas perfuzji leku wynosi 60-90 min.

Warunkiem niezbędnym wykonania HIPEC jest wcześniejsze wykonanie zabiegu opercyjnego całkowitej makroskopowo cytoredukcji, co związane jest zazwyczaj z bardzo rozległym zabiegiem opercyjnym, często obarczonym powikłaniami (powikłania pooperacyjne ok 40%, śmiertelność okołooperacyjna 1%-3%). W związku z tym zabiegi te nie są zalecane do standardowego postępowania, a powinny być wykonywane jedynie w wyspecjalizowanych i doświadczonych centrach medycznych.

Dotychczas opracowano wyniki dwóch badań randomizowanych (Van Driel 20175, Lim 20176) i dużego badania populacyjnego (Lei 20207). W badaniu Van Driel i Lei wykazano wyraźną poprawę wyników leczenia po wykonaniu zabiegu operacyjnego w połączeniu z HIPEC. Badanie randomizowane Lim z 2018 nie wykazało poprawy wyników leczenia, aczkolwiek nie można oceniać go merytorycznie pod względem uzyskanych wyników, gdyż nie wykonywano u chorych zabiegów radykalnych a jedynie optymalne.

Biorąc pod uwagę wyniki badań klinicznych i standardy postępowania terapeutycznego w raku jajnika, zabiegi całkowitej cytoredukcji w połączeniu a HIPEC mogą przynieść największą korzyść u chorych platynowrażliwych z operacyjną wznową nowotworu, kwalifikowanych następnie do chemioterapii systemowej. Ten sposób postępowania jest opisany w zaleceniach NCCN (National Comprehensive Cancer Network)8.

Rokowanie w raku jajnika

Rokowanie u chorych z rakiem jajnika zależne jest od stopnia zaawansowania klinicznego, możliwości wykonania zabiegu całkowitej cytoredukcji oraz wrażliwości na pochodne platyny w leczeniu systemowym.

Przeżycia 5-letnie w zależności od stopnia zaawansowania FIGO wynoszą: FIGO I – 89%, FIGO II – 70%, FIGO III – 32% - 46%, FIGO IV – 18%. Indywidualizacja sposobów leczenia oraz nowe schematy lekowe pozwalają na poprawę rokowania w stosunku do podanych wyżej wyników populacyjnych.

Opracowanie:
dr hab. n. med. Tomasz Jastrzębski, prof. ndzw. GUMed
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku