Kancerogeneza – czyli jak powstaje rak i dlaczego

Jednym z najczęściej zadawanych pytań w przypadku raka i nowotworów złośliwych pytanie o to, jak doszło do jego powstania.

Każdy nowotwór złośliwy oraz rak, który jest rodzajem nowotworu złośliwego, charakteryzuje się zaburzonym, odmiennym od zdrowej tkanki sposobem wzrostu oraz możliwością tworzenia przerzutów w innych lokalizacjach, które dalej same rosną jako nowe ogniska nowotworu.

Nowotwór złośliwy (neoplasma malignum) – tkanka utworzona z komórek o niskim zróżnicowaniu (mniejszym zróżnicowaniu niż tkanka, z której się rozwija), powstała na skutek niepohamowanego rozrostu, naciekająca naczynia limfatyczne i naczynia krwionośne. Komórki nowotworowe wnikające do naczyń są przenoszone do węzłów chłonnych lub innych narządów, dając przerzuty nowotworowe. Nowotwory wywodzące się z tkanki nabłonkowej noszą nazwę raków (carcinoma), zaś wywodzące się z tkanki mezenchymalnej – mięsaków (sarcoma).

Zdrowe komórki dzielą się i rozwijają w sposób zaprogramowany w ich materiale genetycznym. Gdy mnożące się komórki osiągną zaprogramowaną wielkość i dotkną innych komórek – jest to dla nich sygnał, że dalej nie mogą się mnożyć i proces podziału komórkowego zostaje zahamowany.

W przypadku komórek nowotworowych sytuacja wygląda zupełnie inaczej, proces namnażania się komórek nowotworowych nie podlega naturalnym mechanizmom kontroli podziałów. Nowotwór rośnie bez względu na otaczające go tkanki. Dochodząc do ściany naczyń krwionośnych lub limfatycznych komórki nowotworowe dalej się dzielą, wnikając do wnętrza naczyń. Oderwane komórki nowotworowe wędrują drogą naczyń chłonnych i osiedlają się w węzłach chłonnych, tworząc w nich przerzuty.

Komórki nowotworowe, które przedostały się do naczyń krwionośnych, przemieszczają się w raz z krwią do różnych narządów i zagnieżdżając się w nich tworzą przerzuty odległe.

Jeśli guz nowotworowy rozwija się w obrębie przewodu pokarmowego, komórki nowotworowe mogą przejść do żyły wrotnej, która dochodzi do wątroby, i tam rozwijać się jako przerzuty w tym narządzie. Jeśli komórki nowotworowe złuszczają się z powierzchni guza do jamy otrzewnej, mogą w bezpośredni sposób wszczepiać się w otrzewną pokrywającą narządy jamy brzusznej lub otrzewną pokrywającą od wewnątrz powłoki powodując przerzuty do otrzewnej.

Jak dochodzi do powstania komórek nowotworowych w zdrowym organizmie?

Terminem „kancerogeneza”, „karcinogeneza” określa się ogólnie proces prowadzący od przemiany zdrowej komórki w wyniku mutacji aż do powstania nowotworu złośliwego. Jest on zazwyczaj długotrwały, trwa średnio około 5 lat, ale może być to nawet 10 lat i więcej.

Taki czas jest potrzebny na powstanie guza nowotworowego wielkości około 1 cm, który może zostać wykryty za pomocą badań obrazowych, takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy USG.

W badaniach profilaktycznych, takich jak mammografia, kolonoskopia, badania ginekologiczne z biopsją szyjki macicy i inne, można wykryć guzy nowotworowe o mniejszej wielkości, a nawet zmiany przednowotworowe, które nie przekształciły się jeszcze w raka naciekającego.

Rak nie-naciekający (rozwijający się w miejscu, in-situ), to rak rozwijający się w powierzchownej warstwie nabłonka, nie przechodzący przez błonę podstawną, która oddziela nabłonek od warstwy, w której znajdują się naczynia krwionośne i limfatyczne. Rak nie-naciekający nie daje przerzutów drogą krwi i układu chłonnego. Jeśli rozwijający się nowotwór przejdzie poprzez błonę podstawną, może wnikać do naczyń krwionośnych i limfatycznych i dawać przerzuty do węzłów chłonnych i narządów odległych. Taki nowotwór nazywamy rakiem naciekającym.

Bez względu na to jak długo trwa proces rozwoju nowotworu, jego pierwotną przyczyną jest uszkodzenie normalnej, zdrowej komórki skutkujące jej przemianą w komórkę nowotworową.

Rys. 1. Etapy karcinogenezy

Mechanizmy genetyczne powstawania nowotworu

Mutacje genów w DNA zdrowych komórek są zasadniczą przyczyną powstawania komórek nowotworowych i idącego w ślad za tym rozwoju nowotworu. Należy odróżniać te dwa procesy, gdyż inne jest są ich mechanizmy.

Przemiana komórki zdrowej w komórkę nowotworową powstaje w wyniku uszkodzenia DNA. Proce ten nosi nazwę onkogenezy. Uszkodzenie DNA odbywa się w wyniku mutacji pojedynczych genów lub chromosomu. Do zmiany w układzie genów może dojść także poprzez dołaczenie do nich genów wirusa. Tak zmieniony gen nosi nazwę onkogenu, zaś gen w zdrowej komórce, odpowiedzialny za podziały komórkowe, który może ulec transformacji w onkogen nosi nazwę protoonkogenu.
Uszkodzenia DNA komórek w organiźmie nie są niczym rzadkim. Nadzór nad nimi sprawuje układ odpornościowy, który rozpoznaje i kontroluje uszkodzenia powstające w komórkach. Jeśli układ odpornościowy otrzymuje informację (sygnał) że w danej komórce doszło do mutacji genowej, poprzez sieć białek sygnałowych zahamowuje jej rozwój, blokując jej podział do czasu naprawy uszkodzenia, albo, jeśli naprawa taka nie jest możliwa, uruchamia mechanizm samozniszczenia komórki zwany apoptozą.

Geny, które są odpowiedzialne za powstrzymywanie uszkodzonych komórek przed dalszymi podziałami noszą nazwę genów supresorowych. Jednak i te geny, odpowiedzialne za nadzór nad prawidłowym procesem podziałów komórkowych także mogą ulec mutacji i wówczas nadzór nad uszkodzonymi komórkami nie jest dostateczny. W takiej sytuacji komórka nowotworowa powstała wskutek zmian określanych jako inicjacja karcinogenezy ma możliwość przejścia do dalszych etapów rozwoju, jakimi są promocja i progresja. Do takich genów, które są odpowiedzialne za produkcję białek hamujących dzielenie się komórki, jeśli jest ona uszkodzona, należą m.in. BRCA1, BRCA2, p53, APC, PTEN.

Czynniki fizyczne powodujące powstawanie mutacji w genach komórek (czynniki fizyczne karcinogenezy)

Czynnikami fizycznymi, które mogą doprowadzić do uszkodzenia genów jest promieniowanie jonizujące (rentgenowskie), promieniowanie ultrafioletowe UV, temperatura czy podrażnienia mechaniczne.

O ile rola promieniowania jonizującego w procesie karcinogenezy jest powszechnie znana, o tyle zagrożenie ekspozycją na promieniowanie UV jest znane, ale często ignorowane - nadmierne opalanie się czy korzystanie z solariów prowadzące do powstania czerniaka.

Innym czynnikiem fizycznym, o którym należy pamiętać, jest długoczasowe uszkodzenie nabłonka w wyniku tarcia (np. protezy zębowe). Podobny mechanizm obserwowany jest u osób spożywające bardzo ostre potrawy. Powtarzające się długoletnie procesy naprawcze ciągle uszkadzanych tkanek mogą zainicjować proces karcinogenezy prowadzący do powstania raka jamy ustnej czy raka przełyku.

Jedną z form długoletniego drażnienia tkanek i powstania przemian nowotworowych jest ekspozycja pracowników na pył azbestowy. Drobne igiełki azbestu wbijają się w tkankę płucną i poprzez długotrwałe drażnienie prowadzą do powstania pierwotnego nowotworu opłucnej – międzybłoniaka (mesothelioma).

Jeszcze innym przykładem nowotworu, który może rozwinąć się w skutek czynników fizycznych jest rak wargi, powstały w wyniku wieloletniego uszkadzania termicznego u palaczy fajek.

Chemiczne czynniki karcinogenezy

Jednym z najbardziej znanych czynników chemicznym prowadzących do karcinogenezy jest alkohol. Podobnie jak czynniki fizyczne, alkohol uszkadza zdrowy nabłonek przewodu pokarmowego, prowadząc do nasilenia procesów regeneracyjnych (naprawczych). Wzmożona aktywność komórkowa w tych procesach może doprowadzić do powstania komórek nowotworowych. Do najczęstszych nowotworów związanych ze spożywaniem alkoholu należy rak przełyku, rak żołądka czy rak gardła.

Nikotyna, która uszkadza gen p53 oraz około 40 innych substancji smolistych zawierających takie związki rakotwórcze jak np. arsen, nikiel, polon, kadm, benzen, dibenzoakrydyna są przyczyną powstawania nowotworów związanych z paleniem tytoniu. Do nowotworów tych należą raki płuc, gardła, krtani, jamy ustnej ale także nowotwory przewodu pokarmowego powstałe w skutek działania związków rakotwórczych przenoszonych przez ślinę, jak rak żołądka czy rak trzustki. Ponadto wymienione substancje, przenikając do krwi, są przenoszone do innych narządów w których działają rakotwórczo (np. do pęcherza moczowego).

Istnieje olbrzymia ilość zbadanych substancji chemicznych o działaniu rakotwórczym. W poniższej tabeli przedstawiono ich przykłady z podaniem nowotworów, których mogą być przyczyną.

Wirusy jako przyczyna powstawania nowotworów

Działanie wirusów onkogennych (onkowirusów) polega na wbudowaniu części własnych genów w genom komórki człowieka lub uszkodzeniu genów zdrowej komórki. Uważą się, że wirusy onkogenne są odpowiedzialne za około 15% wszystkich nowotworów.

Onkowirusy mogą zawierać DNA (adenowirusy) lub RNA (retrowirusy). Profilaktyka w przypadku nowotworów wywoływanych przez wirusy polega na stosowaniu szczepionek lub unikania narażenia na infekcję. Przykłady nowotworów, których powstanie może być wynikiem zakażenia onkowirusami przedstawiono w poniższej tabeli.

Opracowanie:
dr hab. n. med. Tomasz Jastrzębski, prof. ndzw. GUMed
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku