Rak płuca - opracowanie dla lekarzy

Epidemiologia

Rak płuca zajmuje pierwsze miejsce pod względem zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe na świecie. Charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Ilość zachorowań do śmiertelności wynosi 0,89. Jest to najczęściej występujący nowotwór u mężczyzn.

W Polsce w 1996 roku zachorowalność na raka płuca u mężczyzn umiejscawia się na 1 miejscu (około 17.000 nowych przypadków) i na 2 u kobiet (około 4000 nowych przypadków). Umieralność w tym okresie wynosiła około 16.800 u mężczyzn (1 miejsce) i 3.500 u kobiet (2 miejsce). W Polsce tempo wzrostu zachorowalności na raka płuca należy do najwyższych na świecie, szczególnie dotyczy to mężczyzn.

Etiopatogeneza

Głównym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka płuca stanowiącym 80% - 90% wszystkich przyczyn, jest palenie papierosów, zarówno czynne (20x większe ryzyko niż u osób niepalących) jak i bierne np. dzieci i współmałżonkowie palaczy (3x większe zagrożenie), czynniki zawodowe (narażenie na oddziaływanie szkodliwych substancji i związków chemicznych powstających przy produkcji koksu, gazyfikacji węgla, przetwarzaniu substancji zawierających ołów, beryl, chrom, nikiel, azbest, benzydyna, eter, smoła pogazowa czy węglowodory aromatyczne), czynniki środowiskowe (zanieczyszczenie powietrza spalinami) i uwarunkowania dziedziczne.

Objawy raka płuc

Rak płuca jest rozpoznawany zazwyczaj w zawansowanym stadium. Miarą trudności we wczesnym rozpoznawaniu jest odsetek chorych leczonych chirurgicznie, stanowiący 16%, a w Polsce około 10%.

• Objawy związane z chorobą są zazwyczaj związane z obecnością masy guza w oskrzelach. Należą do nich takie objawy niecharakterystyczne jak kaszel (u 80% chorych), nawracające stany zapalne (40%), duszność (15%), bolesność w obrębie klatki piersiowej (15%). Ten ostatni objaw związany jest z naciekaniem opłucnej, śródpiersia, ściany klatki piersiowej, pni nerwowych.
• Duszność związana jest z zamknięciem światła dużych oskrzeli, obszarów niedodmy, wysięku, najczęściej krwistego w jamie opłucnowej. Występuje wcześniej w przypadku już istniejących chorób ograniczających powierzchnię oddechową – rozedma, zwężenie oskrzeli u palaczy.
• U około 20% - 50% chorych objawem raka płuca jest krwioplucie. Objaw ten należy różnicować z gruźlicą, ale w każdym przypadku należy podejrzewać obecność nowotworu. Chrypka występująca w przebiegu raka płuca jest najczęściej oznaką jego nieoperacyjności. Spowodowana jest naciekaniem nerwu krtaniowego wstecznego.
• Zespół żyły głównej górnej (z.ż.g.g) występuje w przypadku naciekania lub ucisku przez guz pierwotny lub powiększone węzły chłonne: obrzęk twarzy i szyi, sinica, rozdęcie żył szyjnych; objawy niedomogi oddechowej. Zespół ten może prowadzić do obrzęku mózgu z objawami wzrostu ciśnienia śródczaszkowego lub/i obrzęku głośni. Oba te stany mogą prowadzić do zgonu.
• Zespół Pancosta, powstający zazwyczaj w przebiegu raka płaskonabłonkowego, stanową objawy spowodowane naciekaniem guza umiejscowionym w szczycie płuca. Charakteryzuje się występowaniem bardzo silnych bólów barku i okolicy przykręgosłupowego brzegu łopatki (naciekanie Th2). Mogą pojawić się bóle łokciowej strony ramienia (naciekanie Th1), przedramienia i palców IV i V (naciekanie C8). Najczęstszą przyczyną guza szczytu płuca jest rak płaskonabłonkowy (60%), i wielkokomórkowy. W 5% przyczyną jest rak drobnokomórkowy. Leczenie należy rozpocząć od wykonania diagnostyki histologicznej (biopsja), gdyż to wynik rozpoznania decyduje o dalszym sposobie leczenia.
• Zespół Hornera (miosis, ptosis, endophtalmus) jest także związany z guzem umiejscowionym w szczycie płuca i naciekaniem splotu gwiaździstego.
• Powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych i wzdłuż mięśnia skośnego przedniego szyi.
• Zespoły paranowotworowe związane są zazwyczaj z rakiem drobnokomórkowym i wydzielanymi przez guz substancjami hormonalnie czynnymi:
  - ACTH – zespół Cushinga
  - Hormon antydiuretyczny (ADH) – zespół zatrucia wodnego (zespół Schwartza-Barttera)
• Hiperkalcemia – spowodowana jest wytwarzaniem hormonu podobnego do PTH. Do objawów związanych w podwyższonym poziomem wapnia należą: utrata apetytu, świąd skóry, zaparcia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czynności wydalniczej nerek, zaburzenia świadomości.
• Palce pałeczkowate w przebiegu osteoartropatii przerostowej, występujące u 4% - 12% chorych.
• Rogowacenie brunatne – przerostowe zapalenie skóry w okolicy pachowej, pachwinowej i szyjnej, zazwyczaj w przebiegu raka gruczołowego (5%)
• Zespoły neurologiczne:
  - encefalopatia
  - neuropatie obwodowe
  - zespół miasteniczny Lamberta-Eatona
  - zapalenie wielomięśniowe
  - zapalenie skórno-mięśniowe

Diagnostyka

Do badań stosowanych w diagnostyce raka płuca należą:
- badanie radiologiczne płuc i klatki piersiowej
- badania tomograficzne płuc
- tomografia komputerowa
- ultrasonografia węzłów szyjnych nadobojczykowych
- badanie cytologiczne plwociny
- bronchofiberoskopia z pobraniem wydzieliny z oskrzeli i wycinków z guza do badania histologicznego
- badanie popłuczyn z oskrzeli
- biopsja aspiracyjna cienkoigłowa wykonywana przez ścianę klatki piersiowej pod kontrolą TK
  lub przez ścianę oskrzeli
- pobranie węzłów chłonnych śródpiersia (mediastinoskopia)
- pobranie węzłów chłonnych nadobojczykowych (skalenobiopsja)
- video-torakoskopia
- diagnostyczne otwarcie klatki piersiowej

Klasyfikacja histologiczna wg WHO

• Guzy nabłonkowe
  - łagodne (brodawczaki, gruczolaki)
  - dysplazja i rak przedinwazyjny (in situ – Tis)
  - złośliwe:
     - rak płaskonabłonkowy
     - rak drobnokomórkowy
     - rak gruczołowy
     - rak wielkokomórkowy
     - rak gruczołowo-płaskonabłonkowy
     - rakowiak
     - raki gruczołów oskrzelowych
     - inne
• Guzy tkanek miękkich
• Nowotwory międzybłonka
  - międzybłoniak łagodny
  - międzybłoniak złośliwy
• Nowotwory przerzutowe
• Inne
  - mięsakorak
  - czerniak
  - chłoniaki
• Nowotwory niesklasyfikowane

Klasyfikacja TNM

Cecha T – wielkość guza

Tx – obecność guza udowodniona na podstawie obecnych komórek nowotworowych w wydzielinie oskrzelowej, ale bez cech guza w badaniach radiologicznych klatki piersiowej i bronchoskopii
T0 – brak cech obecności guza pierwotnego
T1 – guz o średnicy poniżej 3 cm, otoczony tkanką płucną lub opłucną płucną bez naciekania oskrzela głównego
T2 – guz mający przynajmniej jedną z następujących cech: średnica większa niż 3 cm, zajęcie oskrzela głównego w odległości nie mniejszej niż 2 cm od ostrogi głównej, naciekanie opłucnej, towarzysząca niedodma lub zapalenie płuc dochodzące do wnęki (ale nie zajmujące całego płuca)
T3 – guz każdej wielkości z naciekaniem następujących struktur anatomicznych: ściana klatki piersiowej, przepona, opłucna osierdziowa, opłucna śródpiersiowa, osierdzie, nerw przeponowy, guz z towarzyszącą niedodmą lub zapaleniem całego płuca;
T4 – guz każdej wielkości naciekający jedną ze struktur: śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawica, przełyk, ostroga główna, trzony kręgów, nerw krtaniowy wsteczny, guz z wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym, guz z oddzielnymi guzkami satelitarnymi w obrębie tego samego płata

Cecha N – węzły chłonne

Nx – brak możliwości regionalnych węzłów chłonnych
N0 – brak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych
N1 – obecne przerzuty w węzłach okołooskrzelowych (międzypłatowych, płatowych, segmentarnych) lub/i wnękowych po stronie guza
N2 – obecne przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia po stronie guza (górne śródpiersiowe, górne okołotchawicze, przedtchawicze, pozatchawicze, dolne okołotchawicze, aortalne, podaortalne, okołoaortalne, okołoprzełykowe, okolicy więzadła płucnego) lub/i w węzłach poniżej rozwidlenia tchawicy
N3 – obecne przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia lub wnęki po stronie przeciwnej lub w węzłach chłonnych pod mięśniem pochyłym przednim szyi lub w węzłach chłonnych nadobojczykowych po stronie guza lub po stronie przeciwnej

Cecha M – przerzuty odległe

Mx – brak możliwości oceny obecności przerzutów odległych
M0 – brak obecności przerzutów odległych
M1 – obecne przerzuty odległe ( w tym inne ogniska nowotworu w innym płacie po tej samej stronie lub po stronie przeciwnej)

Zgodnie z zasadami klasyfikacji TNM i czasem klasyfikacji w odniesieniu do procesu diagnostyczno-leczniczego wyróżnia się następujące oznaczenia:

• cTNM – klasyfikacja kliniczna (na podstawie badań, przed podjęciem leczenia)
• sTNM – klasyfikacja śródoperacyjna (na podstawie badań i oceny w trakcie zabiegu operacyjnego)
• pTNM – klasyfikacja pooperacyjna (na podstawie badań przed leczeniem operacyjnym, oceny śródoperacyjnej i badania histopatologicznego)
• rTNM – klasyfikacja ponownego leczenia – ocena rozwoju choroby w różnych etapach przebiegu w trakcie leczenia za pomocą różnych metod terapeutycznych

W przypadku raka drobnokomórkowego płuc, ze względu na dużą dynamikę rozwoju choroby, przydatność klasyfikacji TNM w planowaniu leczenia może być ograniczona. W celu ujednolicenia poszczególnych stopni zaawansowania w odniesieniu do możliwości terapeutycznych wprowadzono pojęcie choroby ograniczonej (limited disease – LD) i choroby uogólnionej (extensive disease – ED). Choroba ograniczona (LD): zmiany nieprzekraczające połowy klatki piersiowej z wysiękiem opłucnej po jednej stronie i zajętymi węzłami chłonnymi wnęki oraz nadobojczykowymi po tej samej stronie30% chorych). Choroba uogólniona (ED): wszystkie zmiany nie mieszczące się w definicji choroby ograniczonej (około 70% chorych).

Leczenie chirurgiczne raka płuc

Do leczenia chirurgicznego kwalifikują się chorzy bez przeciwwskazań do resekcji miąższu płucnego wraz z guzem, w zakresie tolerowanym przez chorego, ale koniecznym do całkowitego wycięcia nowotworu oraz okolicznych węzłów chłonnych, tzn wnęki i śródpiersia.

Do przeciwwskazań do zabiegu operacyjnego należą:
- obecność przerzutów odległych (M1)
- zespół żyły głównej górnej
- porażenie nerwu krtaniowego wstecznego
- obustronne poszerzenie śródpiersia
- płyn krwisty w jamie opłucnej lub/i z komórkami nowotworowymi
- tamponada serca
- naciekanie tętnicy płucnej blisko odejścia pnia płucnego
- naciekanie tchawicy
- poszerzenie i zniesienie ruchomości oddechowej ostrogi rozdwojenia tchawicy
- guz naciekający oskrzele główne w odległości bliższej niż 2 cm od ostrogi rozdwojenia tchawicy
- przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia po stronie przeciwnej (mediastinoskopia)
- przerzuty w węzłach z obfitym naciekaniem torebki węzła (mediastinoskopia)

Rodzaje zabiegów stosowanych w przypadku raka płuca:
- wycięcie płuca (pneumonectomia) – 40% zabiegów, śmiertelność okołooperacyjna – 7,6%
- wycięcie płata (lobectomia) – 50% zabiegów, śmiertelność okołooperacyjna – 4%
- wycięcie mankietowe (sleeve resection)
- wycięcie guza płuca wraz z:
   - częścią ściany klatki piersiowej
   - częścią przepony
   - częścią worka osierdziowego
   - częścią aorty (z jednoczesnym protezowaniem)
   - częścią żyły głównej górnej (z jednoczesnym protezowaniem)

Chemioterapia

Rak niedrobnokomórkowy
Chemioterapię można stosować jako leczenie indukcyjne przed radykalnym leczeniem chirurgicznym, aczkolwiek w Polsce nie jest ona stosowana rutynowo. W stopniu I i II w przypadku raka niedrobnokomórkowego chemioterapię stosuje się jako uzupełnienie resekcji chirurgicznej i radioterapii w ramach badań klinicznych. W IIIA i IIIB stopniu zawansowania stosuje się chemioterapię jako leczenie indukcyjne przed leczeniem operacyjnym lub uzupełniające radioterapię. W IV stopniu zaawansowania chemioterapia znajduje zastosowanie jako leczenie paliatywne.

Do najczęściej stosowanych schematów stosowanych w przypadku raka niedrobnokomórkowego płuc zalicza się:

PE
- cisplatyna 30 mg/m2 i.v. d. 1, 2, 3
- etopozyd 120 mg/m2 i.v. d. 1, 2, 3
Cykl powtarza się co 21 dni

PV
- cisplatyna 80-100 mg/m2 i.v. d. 1
- winblastyna 4 mg/m2 i.v. d. 1 i 8
Cykl powtarza się co 21 dni

MVP
- mitomycyna C 8 mg/m2 i.v. d. 1
- winblastyna 4 mg/m2 i.v. d. 1 i 8
- cisplatyna 80-100 mg/m2 i.v. d. 1
Cykl powtarza się co 21 dni

PG
- cisplatyna 80-100 mg/m2 i.v. d. 2
- gemcytabina 1000 – 1250 mg/m2 i.v. d. 1 i 8
Cykl powtarza się co 21 dni

Rak drobnokomórkowy
Chemioterapia jest zasadniczym leczeniem drobnokomórkowego raka płuc. Dotyczy to zarówno postaci ograniczonej jak i rozsianej. Do najczęściej stosowanych programów chemioterapii zalicza się:

PE (najlepiej tolerowany przez chorych, zwłaszcza w skojarzeniu z radioterapią)
- cisplatyna 30 mg/m2 i.v. d. 1, 2, 3
- etopozyd 120 mg/m2 i.v. d. 1, 2, 3
Cykl powtarza się co 21 dni

CAV
- cyklofosfamid 1000 mg/m2 i.v. d. 1
- doksorubicyna 45 mg/m2 i.v. d. 1
- winkrystyna 1,4 mg/m2 i.v. d. 1
Cykla powtarza się co 21 dni

CAE
- cyklofosfamid 1000 mg/m2 i.v. d. 1
- doksorubicyna 45 mg/m2 i.v. d. 1
- etopozyd 100 mg/m2 i.v. d. 1, 3, 5

Radioterapia

Ma zastosowanie w postaci ograniczonej raka drobnokomórkowego płuc, przy braku obecności przeciwwskazań do napromieniania, które stanowią:
- stopień sprawności poniżej 2 wg skali WHO (< 60 pkt. wg skali Karnofsky’ego)
- płyn w jamie opłucnowej
- obecność czynnego zakażenia
- ubytek masy ciała powyżej 10% w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem

Radioterapia w skojarzeniu z chemioterapią w przypadku raka drobnokomórkowego przynosi lepsze wyniki terapeutyczne, związane są one jednak z większą toksycznością leczenia skojarzonego.

Po zakończonym leczeniu chemicznym (6 cykli) napromienianie obszaru guza pierwotnego i śródpiersia przy dawce Dg=55Gy znacząco poprawia kontrolę miejscową choroby.

W przypadku raka niedrobnokomórkowego napromienianie stosuje się jako leczenie uzupełniające po zabiegu operacyjnym tylko w wyjątkowych sytuacjach np. obecność komórek nowotworowych w linii cięcia w kikucie oskrzela, masywne zajęcie węzłów z przejściem nowotworu poza torebkę.

Radioterapię stosuje się też jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną i, po uzyskaniu remisji, zabiegu operacyjnym w przypadku remisji w IIIA stopniu zaawansowania lub w skojarzeniu jedynie z chemioterapią przy braku remisji po chemioterapii. W stopniu IIIB stosuje się samą radioterapię lub w połączeniu z chemioterapią jako leczenie radykalne. W IV stopniu radioterapia ma zastosowanie jako leczenie paliatywne.

Profilaktyczne napromienianie OUN - chorych z rakiem drobnokomórkowym płuc z postacią ograniczoną, u których po chemioterapii lub radio-chemioterapii uzyskano całkowitą remisję, powinno wykonać się profilaktyczne napromienienie ośrodkowego układu nerwowego.

Zespół Żyły głównej górnej - leczeniem z wyboru powinna być chemioterapia wielolekowa. W przypadku braku efektów po 2 kursach leczenia chemicznego należy zastosować napromienianie śródpiersia, np. metodą Toronto, tj, Dg=8 Gy 1x tydzień.

Guz Pancosta - leczeniem z wyboru powinno być napromienianie. Po zakończeniu radioterapii w niektórych przypadkach można wykonać próbę resekcji radykalnej guza (3 – 4 tygodnie po zakończeniu napromieniania).

Rokowanie

Rak niedrobnokomórkowy – przeżycie 5-letnie w zależności od stopnia zaawansowania TNM:
I – 60% - 70%
II – 40% - 50%
IIIa – poniżej 15%
IIIb i IV – 1%

Rak drobnokomórkowy
Chorzy nie leczeni – mediana przeżycia wynosi 6 – 8 miesięcy.
Chorzy leczeni za pomocą radioterapii i chemioterapii – dwuletnie przeżycie wynosi 2% - 40%. W przypadku postaci ograniczonej (LD), u chorych w dobrym stanie ogólnym rokowanie jest lepsze: u około 10% można uzyskać długotrwałe przeżycie (remisje całkowite trwające dłużej niż 3 lata).