Menu

Kancerogeneza – czyli jak powstaje rak i dlaczego

Jednym z najczęściej zadawanych pytań w przypadku raka i nowotworów złośliwych pytanie o to, jak doszło do jego powstania.

Każdy nowotwór złośliwy oraz rak, który jest rodzajem nowotworu złośliwego, charakteryzuje się zaburzonym, odmiennym od zdrowej tkanki sposobem wzrostu oraz możliwością tworzenia przerzutów w innych lokalizacjach, które dalej same rosną jako nowe ogniska nowotworu.

Nowotwór złośliwy (neoplasma malignum) – tkanka utworzona z komórek o niskim zróżnicowaniu (mniejszym zróżnicowaniu niż tkanka, z której się rozwija), powstała na skutek niepohamowanego rozrostu, naciekająca naczynia limfatyczne i naczynia krwionośne. Komórki nowotworowe wnikające do naczyń są przenoszone do węzłów chłonnych lub innych narządów, dając przerzuty nowotworowe. Nowotwory wywodzące się z tkanki nabłonkowej noszą nazwę raków (carcinoma), zaś wywodzące się z tkanki mezenchymalnej – mięsaków (sarcoma).

Zdrowe komórki dzielą się i rozwijają w sposób zaprogramowany w ich materiale genetycznym. Gdy mnożące się komórki osiągną zaprogramowaną wielkość i dotkną innych komórek – jest to dla nich sygnał, że dalej nie mogą się mnożyć i proces podziału komórkowego zostaje zahamowany.

W przypadku komórek nowotworowych sytuacja wygląda zupełnie inaczej, proces namnażania się komórek nowotworowych nie podlega naturalnym mechanizmom kontroli podziałów. Nowotwór rośnie bez względu na otaczające go tkanki. Dochodząc do ściany naczyń krwionośnych lub limfatycznych komórki nowotworowe dalej się dzielą, wnikając do wnętrza naczyń. Oderwane komórki nowotworowe wędrują drogą naczyń chłonnych i osiedlają się w węzłach chłonnych, tworząc w nich przerzuty.

Komórki nowotworowe, które przedostały się do naczyń krwionośnych, przemieszczają się w raz z krwią do różnych narządów i zagnieżdżając się w nich tworzą przerzuty odległe.

Jeśli guz nowotworowy rozwija się w obrębie przewodu pokarmowego, komórki nowotworowe mogą przejść do żyły wrotnej, która dochodzi do wątroby, i tam rozwijać się jako przerzuty w tym narządzie. Jeśli komórki nowotworowe złuszczają się z powierzchni guza do jamy otrzewnej, mogą w bezpośredni sposób wszczepiać się w otrzewną pokrywającą narządy jamy brzusznej lub otrzewną pokrywającą od wewnątrz powłoki powodując przerzuty do otrzewnej.

Jak dochodzi do powstania komórek nowotworowych w zdrowym organizmie?

Terminem „kancerogeneza”, „karcinogeneza” określa się ogólnie proces prowadzący od przemiany zdrowej komórki w wyniku mutacji aż do powstania nowotworu złośliwego. Jest on zazwyczaj długotrwały, trwa średnio około 5 lat, ale może być to nawet 10 lat i więcej.

Taki czas jest potrzebny na powstanie guza nowotworowego wielkości około 1 cm, który może zostać wykryty za pomocą badań obrazowych, takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy USG.

W badaniach profilaktycznych, takich jak mammografia, kolonoskopia, badania ginekologiczne z biopsją szyjki macicy i inne, można wykryć guzy nowotworowe o mniejszej wielkości, a nawet zmiany przednowotworowe, które nie przekształciły się jeszcze w raka naciekającego.

Rak nie-naciekający (rozwijający się w miejscu, in-situ), to rak rozwijający się w powierzchownej warstwie nabłonka, nie przechodzący przez błonę podstawną, która oddziela nabłonek od warstwy, w której znajdują się naczynia krwionośne i limfatyczne. Rak nie-naciekający nie daje przerzutów drogą krwi i układu chłonnego. Jeśli rozwijający się nowotwór przejdzie poprzez błonę podstawną, może wnikać do naczyń krwionośnych i limfatycznych i dawać przerzuty do węzłów chłonnych i narządów odległych. Taki nowotwór nazywamy rakiem naciekającym.

Bez względu na to jak długo trwa proces rozwoju nowotworu, jego pierwotną przyczyną jest uszkodzenie normalnej, zdrowej komórki skutkujące jej przemianą w komórkę nowotworową.


Wyróżnia się 3 etapy karcinogenezy:

I. Inicjacja.
W wyniku uszkodzenia określonego genu w DNA zdrowej komórki organizmu dochodzi do powstania pojedynczej mutacji. Uszkodzenie to może być wynikiem wielu różnych czynników, takich jak wrodzone mutacje genowe, czynniki zewnętrzne (fizyczne i chemiczne) a także zakażenie wirusami. Jeśli uszkodzenie nie zostanie naprawione lub komórka nie obumrze w wyniku apoptozy, zostaje zainicjowany proces przemiany nowotworowej.

II. Promocja
Etap karcinogenezy polegający na dalszym rozwoju zmian genetycznych w DNA komórki prowadzących do przemiany zmutowanej komórki w komórkę nowotworową, posiadającą zdolną do dzielenia się (namnażania) w niekontrolowany sposób. Ten etap może trwać nawet kilka lat.

III.Progresja
Ostatni etap karcinogenezy, w którym w wyniku procesu namnażania się komórek nowotworowych i ich różnicowania się dochodzi do powstania guza nowotworowego. Nowotwór nabiera zdolności do naciekania tkanek oraz tworzenia przerzutów. Proces ten może trwać od kilku miesięcy do kilku lat.


Rys. 1. Etapy karcinogenezy

Etapy karcinogenezy

Mechanizmy genetyczne powstawania nowotworu

Mutacje genów w DNA zdrowych komórek są zasadniczą przyczyną powstawania komórek nowotworowych i idącego w ślad za tym rozwoju nowotworu. Należy odróżniać te dwa procesy, gdyż inne jest są ich mechanizmy.

Przemiana komórki zdrowej w komórkę nowotworową powstaje w wyniku uszkodzenia DNA. Proce ten nosi nazwę onkogenezy. Uszkodzenie DNA odbywa się w wyniku mutacji pojedynczych genów lub chromosomu. Do zmiany w układzie genów może dojść także poprzez dołaczenie do nich genów wirusa. Tak zmieniony gen nosi nazwę onkogenu, zaś gen w zdrowej komórce, odpowiedzialny za podziały komórkowe, który może ulec transformacji w onkogen nosi nazwę protoonkogenu.
Uszkodzenia DNA komórek w organiźmie nie są niczym rzadkim. Nadzór nad nimi sprawuje układ odpornościowy, który rozpoznaje i kontroluje uszkodzenia powstające w komórkach. Jeśli układ odpornościowy otrzymuje informację (sygnał) że w danej komórce doszło do mutacji genowej, poprzez sieć białek sygnałowych zahamowuje jej rozwój, blokując jej podział do czasu naprawy uszkodzenia, albo, jeśli naprawa taka nie jest możliwa, uruchamia mechanizm samozniszczenia komórki zwany apoptozą.

Geny, które są odpowiedzialne za powstrzymywanie uszkodzonych komórek przed dalszymi podziałami noszą nazwę genów supresorowych. Jednak i te geny, odpowiedzialne za nadzór nad prawidłowym procesem podziałów komórkowych także mogą ulec mutacji i wówczas nadzór nad uszkodzonymi komórkami nie jest dostateczny. W takiej sytuacji komórka nowotworowa powstała wskutek zmian określanych jako inicjacja karcinogenezy ma możliwość przejścia do dalszych etapów rozwoju, jakimi są promocja i progresja. Do takich genów, które są odpowiedzialne za produkcję białek hamujących dzielenie się komórki, jeśli jest ona uszkodzona, należą m.in. BRCA1, BRCA2, p53, APC, PTEN.

Tab. 1. Mutacje genów supresorowych i związane z nimi nowotwory
Nazwa genuUwagiNowotwórMożliwe wykrycie w badaniach genetycznych
p53Występuje w około 50% wszystkich nowotworów, powoduje apoptozę komórki uszkodzonej, naprawia komórkę uszkodzoną promieniami UV. Osoby z rozpoznaną mutacja powinny unikać narażenia na promieniowanie jonizujące (promieniowanie rentgenowskie)Rak jelita grubego
Rak żołądka
Rak płuca
Glejak mózgu
Mięsaki
Białaczki
Zespół Li-Fraumeni
Inne
tak
BRCA1Zachorowanie na raka piersi występuje u ponad 70% nosicielek mutacji tego genu. Zaleca się wykonanie zabiegu usunięcia gruczołów piersiowych w czasie ustalonym wspólnie przez lekarza i pacjentkę. Zachorowanie na raka jajnika wynosi ponad 40%. Zaleca się wykonanie obustronnego wycięcia jajników jako postępowania profilaktycznego po 35 r.ż. Rak piersi
Rak jajnika
tak
BRCA2Mutacja tego genu rzadziej prowadzi do wystąpienia raka piersi i/lub raka jajnika w porównaniu do mutacji w genie BRCA1. Cechą charakterystyczną mutacji genu BRCA2 jest występowanie innych nowotworów przewodu pokarmowego.Rak piersi
Rak jajnika
Rak żołądka
Rak jelita grubego
Rak trzustki
tak
RET1Badanie wykonuje się u osób pochodzących z rodzin, w których często występował rak tarczycyRak rdzeniasty tarczycy
Zespół MEN II
tak
APCMutacja genu występuje w rodzinach, w których występuje zespół polipowatości rodzinnej. Mutacja genu APC daje 100% pewność, że powstanie nowotwór złośliwy jelita grubego i jest wskazaniem do zabiegu pankolektomii (usunięciu całego jelita grubego z częścią odbytnicy)Rak jelita grubegotak
Gly84GluBadanie wykonywane w przypadku osób z rodzin, w których często występuje rak prostatyBadanie wykonywane w przypadku osób z rodzin, w których często występuje rak prostaty
Rak prostaty (dziecziczny)
tak
CHEC2W Polsce nosicielstwo mutacji w tym genie wynosi 1%Rak nerki
Rak piersi
Rak jelita grubego
Rak tarczycy
tak
CDH1Mutacja genu e-kadhedryny zwiększa ryzyko zachorowania przed 45 rokiem życiaRak żołądkatak (rzadko wykonywane)
RB1Mutacja tego genu występuje rzadko, około 1/20.000 urodzeńSiatkówczaktak

Czynniki fizyczne powodujące powstawanie mutacji w genach komórek (czynniki fizyczne karcinogenezy)

Czynnikami fizycznymi, które mogą doprowadzić do uszkodzenia genów jest promieniowanie jonizujące (rentgenowskie), promieniowanie ultrafioletowe UV, temperatura czy podrażnienia mechaniczne.

O ile rola promieniowania jonizującego w procesie karcinogenezy jest powszechnie znana, o tyle zagrożenie ekspozycją na promieniowanie UV jest znane, ale często ignorowane - nadmierne opalanie się czy korzystanie z solariów prowadzące do powstania czerniaka.

Innym czynnikiem fizycznym, o którym należy pamiętać, jest długoczasowe uszkodzenie nabłonka w wyniku tarcia (np. protezy zębowe). Podobny mechanizm obserwowany jest u osób spożywające bardzo ostre potrawy. Powtarzające się długoletnie procesy naprawcze ciągle uszkadzanych tkanek mogą zainicjować proces karcinogenezy prowadzący do powstania raka jamy ustnej czy raka przełyku.

Jedną z form długoletniego drażnienia tkanek i powstania przemian nowotworowych jest ekspozycja pracowników na pył azbestowy. Drobne igiełki azbestu wbijają się w tkankę płucną i poprzez długotrwałe drażnienie prowadzą do powstania pierwotnego nowotworu opłucnej – międzybłoniaka (mesothelioma).

Jeszcze innym przykładem nowotworu, który może rozwinąć się w skutek czynników fizycznych jest rak wargi, powstały w wyniku wieloletniego uszkadzania termicznego u palaczy fajek.

Chemiczne czynniki karcinogenezy

Jednym z najbardziej znanych czynników chemicznym prowadzących do karcinogenezy jest alkohol. Podobnie jak czynniki fizyczne, alkohol uszkadza zdrowy nabłonek przewodu pokarmowego, prowadząc do nasilenia procesów regeneracyjnych (naprawczych). Wzmożona aktywność komórkowa w tych procesach może doprowadzić do powstania komórek nowotworowych. Do najczęstszych nowotworów związanych ze spożywaniem alkoholu należy rak przełyku, rak żołądka czy rak gardła.

Nikotyna, która uszkadza gen p53 oraz około 40 innych substancji smolistych zawierających takie związki rakotwórcze jak np. arsen, nikiel, polon, kadm, benzen, dibenzoakrydyna są przyczyną powstawania nowotworów związanych z paleniem tytoniu. Do nowotworów tych należą raki płuc, gardła, krtani, jamy ustnej ale także nowotwory przewodu pokarmowego powstałe w skutek działania związków rakotwórczych przenoszonych przez ślinę, jak rak żołądka czy rak trzustki. Ponadto wymienione substancje, przenikając do krwi, są przenoszone do innych narządów w których działają rakotwórczo (np. do pęcherza moczowego).

Istnieje olbrzymia ilość zbadanych substancji chemicznych o działaniu rakotwórczym. W poniższej tabeli przedstawiono ich przykłady z podaniem nowotworów, których mogą być przyczyną.

Tab. 2. Substancje chemiczne powodujące powstawanie nowotworów
Substancja chemicznaNowotwórOsoby narażone
alkoholRak przełyku
Rak żołądka
Rak gardła
Rak trzustki
Rak wątroby
Osoby nadużywające alkoholu
Nikotyna i inne substancje zawarte w dymie tytoniowymRak płuc
Rak jamy ustnej
Rak gardła
Rak przełyku
Rak żołądka
Rak trzustki
Rak pęcherza moczowego
Palacze tytoniu (papierosy, cygara, fajka)
Osoby żujące tytoń (snus)
AzbestMiędzybłoniak opłucnejPracownicy zakładów przerobu azbestu, osoby mające kontakt z azbestem (eternit)
Węglowodory aromatyczneRak żołądkaOsoby często spożywające potrawy grilowane
RadonRak płucGórnicy (szczególnie palący tytoń)
Spaliny samochodowe (różne karcinogeny)Rak płuc
Rak pęcherza moczowego
pracownicy kolei, kierowcy zawodowi
Azotany i azotyny, przekształcające się w organiźmie do nitroazotanówRak żołądka
Rak jelita grubego
Osoby spożywające żywność konserwowaną lub wędzoną (warzywa, produkty mięsne)

Wirusy jako przyczyna powstawania nowotworów

Działanie wirusów onkogennych (onkowirusów) polega na wbudowaniu części własnych genów w genom komórki człowieka lub uszkodzeniu genów zdrowej komórki. Uważą się, że wirusy onkogenne są odpowiedzialne za około 15% wszystkich nowotworów.

Onkowirusy mogą zawierać DNA (adenowirusy) lub RNA (retrowirusy). Profilaktyka w przypadku nowotworów wywoływanych przez wirusy polega na stosowaniu szczepionek lub unikania narażenia na infekcję. Przykłady nowotworów, których powstanie może być wynikiem zakażenia onkowirusami przedstawiono w poniższej tabeli.

Tab. 3. Wirusy powodujące powstawanie nowotworów
WirusNowotwórPotencjalna droga zakażenia
HPV – wirus brodawczaka ludzkiegoRak szyjki macicy
Rak prącia
Rak pochwy
Rak odbytu
Rak jamy ustnej
Droga płciowa
HPV – wirus brodawczaka ludzkiegoRak kolczystokomórkowy skóryKontakt ze skórą osób zakażonych
HPV 8Mięsak KaposiegoDroga płciowa
HTLV 1Białączka typu T dorosłychPrzenoszony przez krew, mleko ludzkie i męskie nasienie
EBV - Wirus Epstain-BarrChłoniaki typu B
Chłoniaki z komórek T
Chłoniak Burkitta
Ziarnica złośliwa
Rak żołądka
80%-90% ludzi jest nosicielami, droga płciowa, przez ślinę
Wirus zapalenia wątroby typu B i C (HBV, HCV)Rak pierwotny wątrobyKontakt z krwią zakażoną wirusami, przetoczenia niesprawdzonych odpowiednio preparatów krwi, droga płciowa

Opracowanie:
dr hab. n. med. Tomasz Jastrzębski, prof. ndzw. GUMed
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku

» powrót na początek strony

Obserwuj Onkonet na Facebooku

Preparat Nutridrink do leczenia żywieniowego firmy Nutricia

preparat do leczenia żywieniowego Nutridrink firmy Nutricia